有害结局路径(AOPS)将现有的方法与系统生物学联系起来,收集和评估与化学、生物学和毒理学相关的信息,为化学物毒性预测和法规决策提供科学依据。AOP的概念与传统的毒性作用评价不同,它整合了与毒性测试终点相关的信息或因果联系,即关键事件关系(Key Event Relationships,KER),通过阐释与有害结局相关的通路机制,建立与法规监测相关的毒性终点及相应的测试方法。AOP可以有效地整合多学科的最新技术,发掘毒性作用下更深层次的作用机理,开发新型的基于人体生命科学的测试方法,进行化学物危害评估或提供优先级测试的建议,实现3R的目标。

近几年的皮肤致敏性替代方法,就是首个成功应用AOP进行法规应用的案例。皮肤致敏分为致敏阶段和随后的免疫应答阶段,在皮肤致敏的AOP中共包含4个关键事件(Key Event,KE):KE1也是分子起始事件(MIE)为外源性化学物质与皮肤蛋白共价结合形成复合物(抗原);引起细胞层面(Cellular Response)的KE 2角质细胞应答(炎症反应)和KE3树突状细胞(Dendritic Cells)的激活;及后活化的树突状细胞迁移至淋巴结导致器官/系统性反应(Organ/System Response)的KE 4记忆T细胞的增殖,人体再次接触同类抗原时引起免疫应答;最终在机体层面 (Organism Response)的有害结局(AO)引起人体的接触性皮炎。

针对皮肤致敏性AOP过程中的每一个关键事件,设计相应的试验进行检测,以不同KE阶段的试验结果为参考,综合性评价化学物质的皮肤致敏性。由于每种试验都有其局限性,且皮肤致敏性的有害结局产生是一系列KE连续发生的过程,所以不同阶段的检测结果需根据证据权重综合性考虑。
AOP的应用价值
1.简化毒性评估流程:通过AOP,研究人员可以专注于已知的毒性通路,减少不必要的重复实验,从而提高毒理学研究的效率。
2.降低实验成本:AOP允许从低层次的毒性事件推断出高层次的事件,从而减少昂贵的动物实验需求,同时利用计算机模拟和离体试验进行预测或检测。
3.支持化学品风险管理:AOP可以作为化学品风险评估的工具,帮助监管机构和产业界预测化学品的潜在危害,并制定相应的管理措施。
4.促进跨学科合作:AOP的构建需要综合分子生物学、细胞生物学、毒理学等多个学科的知识,促进了不同领域的科学家之间的合作。

有害结局路径(AOPs)为化学品风险管理提供了新的思路和方法。通过规范化和模块化毒性事件,AOPs有助于简化毒理学研究和风险评估流程,降低实验成本,提高评估效率。随着AOPs概念的不断发展和完善,其在毒理学研究和环境保护中的重要性将会越来越显著。
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