2022年2月23日/药融资新闻 DrugFunds News/--近日，SpliceBio宣布完成5000万欧元的A轮融资。此次融资由UCB Ventures和Ysios Capital共同牵头，新参与的企业包括Associates、Gilde Healthcare、诺华风险基金和Asabys Partners。融资获得的资金将用于推动公司蛋白质剪接平台建设，将Stargardt疾病的先导项目推进到临床阶段，同时将管道扩展到其他目前尚无法治疗的遗传性疾病。
▲ 图片来源：SpliceBio官网
StipleBio联合创始人兼首席执行官Miquel Vila-Perelló表示：“我们非常高兴获得这些杰出投资者的支持，这验证了我们开发下一代基因疗法的策略。我很高兴能领导一个优秀的团队，继续构建我们的平台，并将我们的基因治疗项目推向临床。”
遗传病的基因治疗(Gene Therapy)是指应用基因工程技术将正常基因引入患者细胞内，以纠正缺陷基因而根治疾病。而作为基因治疗的关键一步——将外源的基因导入生物细胞内，必须借助一定的技术方法或载体。目前，针对基因治疗的载体一般分为病毒载体和非病毒载体。
病毒载体是以病毒为基础，通过改造与修饰，使其成为符合要求的基因转移载体。在基因治疗中使用的比较广泛的病毒载体包括逆转录病毒(RV)、慢病毒(LV)、腺病毒(Adv)和腺相关病毒(AAV)等载体。
▲ 图片来源：沙利文分析
此外，痘苗病毒、麻疹病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒、流感病毒、仙台病毒等载体也因其各自具有的特点而受到一定的关注。
非病毒载体具有生物可降解性、低毒性、低免疫原性、生产成本较低的优点，近年来的研究呈逐渐上升趋势，但由于非病毒载体的导入系统在转导效率、颗粒均一性、稳定性等方面不太理想，故仍处于研究阶段。
为了突破AAV载体装载能力较小的局限性，使利用AAV载体高效递送大基因成为可能。SpliceBio基于普林斯顿大学缪尔实验室科学家20多年对内含肽(Intein)和蛋白质工程的开创性研究，开发了一个蛋白质剪接平台。这种新方法利用工程化的内含肽，催化高效的蛋白质反式剪接，体外把蛋白分成两部分装载，在体内重建所需的全长治疗性蛋白质。
▲ 内含肽作用示意图（图片来源：SpliceBio）
SpliceBio的内含肽(intein)技术是通过Npu DnaE剪切系统，让一些AAV携带一半DNA序列，而另一些AAV携带另一半DNA序列。AAV载体同时也装载了内含肽(intein)的DNA序列。当AAV携带目标蛋白(POI)的DNA进入细胞后，细胞会将DNA序列转变成一半的目标蛋白+1个内含肽(intein)，之后，内含肽(intein)发挥剪接作用，形成完整的治疗性蛋白质。图中标红的氨基酸可以影响剪切的速率。
目前，SpiceBio进展最快的管线适应症是Stargardt疾病。Stargardt病是青少年黄斑营养不良最常见的形式，在美国和欧盟有超过80000人受到影响。该病由ABCA4基因的功能缺失突变引起的，而ABCA4基因长达6.8kb，单个AAV载体装载不下。而利用蛋白质剪接技术可以将ABCA4基因分成两部分，分别表达携带内含肽的部分蛋白，在AAV进入宿主细胞后，内含肽介导蛋白质剪接，合成具有功能的全长蛋白质，从而克服AAV载体载荷较小的障碍，使得Stargardt疾病的治愈成为可能。
截至目前，全球获批的16款基因治疗产品中，包括3项AAV基因治疗产品。2012年，欧盟批准了全球首款AAV基因治疗产品Glybera，用于治疗人脂蛋白脂肪酶(LPL)缺乏。2017年12月，美国FDA批准了眼科基因疗法Luxturna，用于治疗莱伯氏先天性黑蒙症(Leber’s congenital amaurosis)及其他由RPE65基因突变引起的眼疾。这是美国市场第一款真正意义上的基因疗法，标志着基因治疗时代的正式来临。一年半之后，诺华的脊髓性肌萎缩症(SMA)基因疗法Zolgensma也获得了批准。AAV基因疗法展示出一幅广阔的前景。
SpiceBio独有的核心蛋白质剪接平台技术，使AAV装载更大的基因成为可能，这将助推AAV领域的发展，我们期待在未来SpiceBio管线进展顺利，更快惠及需要的患者。
1.https://www.antpedia.com/news/30/n-2399930.html
2.https://zhuanlan.zhihu.com/p/90265211
3.https://splice.bio/wp-content/uploads/2022/02/Splice-Bio-financing_FINAL.pdf
4.韦静宜, 宋洪元, 李成琼, 等. 蛋白质内含肽的研究及应用进展[J]. 植物生理学通讯,2010 , 46(7):643-648.
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