2022年9月6日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--自新冠疫情爆发以来，mRNA疫苗作为新兴疫苗迅猛发展，随着病毒的不断变异，针对各突变株的迭代疫苗也因为mRNA技术的天然优势，快速研发并进入临床。截止2022年8月，国内至少已有7家公司的mRNA疫苗进入临床。
mRNA上游指其生产过程，主要分为制备和包封两大环节，前者包括DNA原液和mRNA原液的制备，后者指利用脂质微粒进行包封。受益于mRNA技术的成熟，国内外mRNA产业链上游已上市公司股价均有上涨，平均涨幅排序依次为设备类公司、CDMO公司以及原材料公司。但国内mRNA产业化起步较晚，整个产业链发展尚不成熟，目前在递送系统、核酸修饰等核心技术上具备专利的企业也还很少。
为了更好地了解国内mRNA产业现状，预知未来发展方向，本文先对国内mRNA上游公司进行了盘点分析。（排名不分先后，如有遗漏欢迎补充）
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原材料类
➤ 金斯瑞蓬勃生物
国内GMP质粒龙头生产企业，在持续爆发的疫情期间,金斯瑞蓬勃生物与国内几乎所有的mRNA疫苗企业均建立合作,几乎包揽了国内所有头部mRNA疫苗研发公司的质粒在临床及临床前的供应。
2020年1月22日，珠海丽凡达生物技术有限公司启动新型冠状病毒mRNA疫苗的研制。金斯瑞蓬勃生物凭借多个临床用质粒生产经验，助力其转录模板质粒的CMC开发。
2020年4月3日，金斯瑞蓬勃生物与斯微生物共同宣布，双方就斯微“新冠LPP-mRNA疫苗项目”临床用质粒生产展开全面的合作，共同推进新型冠状病毒mRNA疫苗的临床试验顺利进行。
2021年10月22日，金斯瑞蓬勃生物与艾博和沃森共同宣布，三方就mRNA疫苗项目（以下简称“ ABO-028M ”）的BLA申报及商业化生产达成合作。金斯瑞蓬勃生物独家为ABO-028M项目中质粒相关的商业化生产提供服务，助力该mRNA疫苗项目快速进入了临床试验阶段。
2022年8月17日，金斯瑞蓬勃生物与星锐医药就mRNA项目中临床前CMC达成合作。金斯瑞蓬勃生物将为其mRNA项目中质粒相关的临床前CMC提供独家服务。
➤ 上海兆维科技
该公司在mRNA合成方面，能够提供mRNA不同base modified的合成服务；另外，在mRNA 技术方面，也能够提供mRNA的QC服务(Cap效率，polyA长度测定等)及技术合作服务。
➤ 诺唯赞
该公司mRNA疫苗原料产品覆盖体外转录（IVT）、mRNA修饰和mRNA纯化三大类，已与众多mRNA疫苗和药品研发企业建立合作关系，成为我国首批mRNA疫苗原料国产供应链企业之一。
诺唯赞为康希诺生物、康泰生物等国内疫苗企业提供临床试验中的疫苗免疫原性评价服务，用于疫苗免疫效果评价的生物试剂，以及mRNA疫苗生产中使用的原料。
➤ 近岸蛋白
近岸蛋白提供mRNA疫苗药物体外合成修饰的全套原料以及从质粒到原液质控的全流程定制服务。
2021年8月27日，近岸蛋白质与凯莱英在上海签署协议，达成战略合作。双方将共同开展mRNA国内业务拓展开发，共同打造mRNA体外转录、加帽修饰、LNP等一站式原料供应体系。
2021年11月17日，近岸蛋白与沃森生物的控股子公司玉溪沃森在玉溪举行了战略合作签约仪式，双方就沃森生物mRNA疫苗项目原料酶的供应达成深度战略合作。
➤ 翌圣生物
翌圣生物通过分子酶双向技术平台、大规模蛋白发酵纯化技术平台，已成功开发各类分子酶相关原料的产品。
2022年3月9日，荷塘生华与翌圣生物正式达成战略合作，携手打造mRNA药物研发、生产新生态。
➤ 瀚海新酶
该公司全面布局mRNA药物、抗体药物、基因细胞治疗、ADC药物等前沿领域，以及生化、免疫、分子、血凝血气、生物传感器等体外诊断领域，研发生产数百种产品。瀚海新酶拥有mRNA酶促合成的技术平台,可提供mRNA的对应加帽酶产品。
➤ 乐纯生物
乐纯生物能提供全面的疫苗工艺解决方案，从上游的培养基配制、细胞培养、流体管理到下游的缓冲液制备、澄清、切向流过滤、除菌过滤等工艺。
➤ 纳微科技
纳微科技致力于mRNA纯化填料的研究，其运用不同层析介质针对mRNA纯化提供不同解决方案。最新推出的NanoGel™dT20 亲和填料，专门应用于mRNA捕获纯化，能极大提高mRNA在捕获阶段的效率和载量，可以有效地将 mRNA 与转录反应过程的组分（例如酶和质粒 DNA）分离。
➤ 艾伟拓
作为一家高端制剂服务商，艾伟拓提供优质核酸递送辅料，助力核酸药物递送系统研发。
➤ 键凯科技
键凯科技在LNP方面做了很长时间研究,能够提供各类PEG衍生物。
➤ 赛诺邦格
作为国内外众多知名新冠mRNA疫苗生产厂家的合格供应商，目前，赛诺邦格已经完成部分LNP递送材料在EMA的注册登记、DMF备案、CDE辅料备案等工作。赛诺邦格的产品已成功应用于PEG化蛋白质、多肽的长效化修饰、mRNA疫苗以及高端三类医疗器械等应用中。
生产设备类
➤ 迈安纳
公司专注于研发微纳米药物递送系统生产设备。自主研发了独创回旋流（CVM）微流控技术，已申请专利保护，LNP设备优势明显。
公司目前与包括斯微生物、科兴生物、嘉晨西海、恒瑞医药、药明康德多家企业及科研院校建立合作。
➤ 东富龙
该公司可为不同技术路线的疫苗企业提供从前道到后道的“设备+耗材+服务”，疫情期间凭借产品质量、及时交付进入了海内外多家知名客户供应链名单。尤其是mRNA灌装，在这一领域东富龙处于领先地位。
➤ 楚天科技
楚天科技具备mRNA 新冠疫苗产线设备技术及生产能力，并有相应订单。同时抓住国内外疫苗公司产能扩张的机会，拓展前端反应器、配液层析等装备。
国内的上游产业链和欧美发达国家相比，其实部署还并不完善。总体而言，可以归纳为以下两个原因。
难以突破技术壁垒和专利
Moderna和辉瑞mRNA新冠疫苗的成功上市，是mRNA领域几乎颗粒无收近半个世纪后的唯一成果。格列卫的研发负责人彭彬曾表示，上世纪七十年代，在抗癌药领域曾有大批公司扎堆研发核酸药，却因无法解决核酸药突破人类细胞膜的问题，全部失败。
在中国，mRNA领域的积淀更少，一直到2019年底，mRNA都是一个十分冷僻的赛道，技术上还存在很多壁垒，还有序列设计和递送系统两大难题亟待解决。而海外的mRNA药企，在九死一生后，递送技术的专利方面布局已相当完善。
并且目前主流基于LNP的递送技术核心专利权都做得很扎实，后来的疫苗公司要去做很难不会侵犯专利。因此国产mRNA生产端不少环节仍依赖进口。成本还有望规模化降低，以便于mRNA疫苗的大规模接种。
mRNA疫苗的生态环境还不完备
除了技术外，国内mRNA疫苗的生态环境还不完备，很多mRNA药物研发所需原材料和设备需依赖进口。因此要实现mRNA技术全产业链的突破，还需要一段时间。
这些问题，大概还需要在国产mRNA借着监管和市场共同推动的过程中去一一解决。
国内mRNA赛道未来发展方向
不过从长远看，中国在mRNA技术发展方面的滞后可能不会一直存在。
首先中国的mRNA技术发展此前并非一片空白，国内高校一直没有停止对mRNA的研究，只是这些研究多数停留在实验室阶段，没有考虑将技术作为药物开发并使其产业化。但为了实现突破，推动产学研，也有企业率先走出了第一步。例如，荣灿生物2020年就与上海交通大学共建了实验室，直接推进mRNA的实验室研发向产业化方向转化，并取得了一定成就。
目前资本和人才都在加速推动国内mRNA的产业化。国外有大量与mRNA药物研发相关的人才回国或采用兼职的模式，他们不少都在核酸修饰、生物信息学以及LNP递送系统开发等方面有长期的研究积累，因此在疾病治疗需求的推动下，这些技术有望未来在新药研发上取得突破。同时国内部分mRNA研发企业也加快在核心技术方面的布局，并想方设法打破国外公司的专利限制。
国内mRNA研发的上下游企业也在为产业发展提供支持，已经具备一定的产业化生产能力。中国已有部分公司为国外的mRNA疫苗开发提供酶原料，这意味着产品质量得到认可。而对比于国外的原料供应企业，中国企业具有较大的成本优势，未来产量提升价格还可能进一步降低。
但在下游企业即生产设备提供方面，由于国内过去在mRNA产业化方面比较薄弱，这一领域与国际水平还是存在一些差距。同时，国内还缺乏一些统一的指标，能够将整个行业进行一个标准化。国内已有药械企业转向mRNA制造设备的研发生产，但据行业反馈，目前产品制造的批次差及质量与国际水平相比还有较大的改善空间。然而国外的设备购买成本非常昂贵，等候时间较长，这些都有可能影响国内mRNA的产业化发展。
同时，由于脂质化合物的物化性质以及LNP配方各异，对脂质纳米颗粒包裹mRNA的设备要求也不同，通用型设备在精度上还有很大提升空间，目前Moderna、BioNtech用的都是定制化设备。国内公司还需在这类产业化设备、仪器的研发上多下功夫。
海外供应链巨头丹纳赫、默克在短时间内基本已通过并购方式完成mRNA上游全线布局。默克在脂质生产上经验丰富，通过收购AmpTec完善在RNA合成上布局。丹纳赫以96亿美元收购质粒生产商Aldevron。从历史来看，海外巨头布局往往具有前瞻性，证明了mRNA上游产业链的潜力。
国内来看，mRNA上游产业链在新冠疫情之前尚处于萌芽期。目前mRNA上游各部分均有不止一个佼佼者，且多为掌握单一关键技术的公司，尚未形成一家独大局面。国内龙头公司在质粒和mRNA体外转录所需原料研发方面布局较全面，而在LNP原料及生产设备方面仍需突破。相信随着mRNA技术的不断成熟，加之国内对mRNA产品的研发热情，整个mRNA产业链也将在未来几年内被点燃。
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3、mRNA技术
12、mRNA全球肿瘤研发进展
13、mRNA新冠疫苗的商业化
14、mRNA政策法规全解读
