2022年10月14日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--“Biotech真的很难，能将企业一直经营下去的，实属意外。”
这是引自前段时间丰硕创投公众号文章中的一句话，那篇文章对国外医药媒体Firece 20年来每年评选的“Biotech15强”（近300家）进行了命运追溯，结果发现，第一届公布的那批公司，至今没有一家能够完整地保留下来，进入二级市场或被并购，是除倒闭之外最常见的归宿。
生物创新药的研发本就九死一生，别说成长为bigpharma，就是成功研发出一款药物，都可以算是非常重大的成功了。所以，如果有一家生物制药企业能够存活25年，还上市了8款产品，并且只跟罕见病死磕，那确实是非常了不起。小编所说的这家biotech，正是最近因为首款血友病A基因治疗产品上市而倍受关注的BioMarin（拜玛林制药）。作为专注罕见病领域的寡头企业，BioMarin交出了出色的成绩单。
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BioMarin由Jean-Jacques Bienaimé带领其团队创立于1997年，在他的领导下，公司市值从4.5亿美元（2005年5月）上升到165.81亿美元（2022年10月），目前在全球拥有3，000多名员工。
有意思的是，包括Bienaimé在内，这家公司的创始团队成员均出身自基因泰克这所“黄埔军校”，可以说是带着纯正的biotech血统。回顾这家biotech的发展历史，令人惊叹，也令人起敬！
1997年初，带着150万美元的首笔投资，BioMarin开始了它的征程，致力于通过其专有的酶技术开发多种罕见疾病的治疗方法。同年12月，BioMarin就启动了第一个候选产品的临床试验——。该药物5年后（2003年）即在FDA和EC获批上市，成为首个被批准用于治疗MPS I的酶替代疗法。因为其快速的管线推进，到年底时，公司又获得了1130万美元融资。
创立第二年，1998年9月，为了更快地推进首款药物Aldurazyme在全球的开发和商业化，BioMarin和Genzyme（健赞）达成合作，成立了50/50的合资子公司BioMarin/Genzyme LLC，前者负责生产，后者负责商业化。后来在另一款药物Orapred的商业化上，BioMarin再次采取了类似的BD策略，由Alliant Pharmaceuticals负责在北美地区的销售，而BioMarin将获得销售的里程碑式付款和版税。这种BD模式在今天看来依然是明智之举，值得国内biotech借鉴。
创立第三年，1999年7月，BioMarin在纳斯达克上市，成功完成了首次公开募股，共筹集6730万美元。从成立到上市，BioMarin仅用时3年，速度之快也堪称表率。
接下来，BioMarin持续在MPS和苯丙酮尿症(PKU)上深耕。2000年启动了针对MPS VI的药物Naglazyme（半乳糖苷酶替代疗法）的临床试验，同样又是5年之后（2005年），该药物经FDA批准上市。这次，BioMarin把从之前的合作中学到经验用到了这款药物上，实现了第一次自主商业化。2004年从年初到年底，BioMarin将一种PKU小分子口服药Phenoptin™(沙丙喋呤)从IND阶段推进到了2期临床；2005年4月又马不停蹄进入到3期，并获得FDA快速通道药物资格......BioMarin在早期的药物开发上一直保持着如是的高效节奏，顺利得让人羡慕。
截至今年8月之前，BioMarin已拥有7款商业化产品，均用于罕见病治疗。其中有三款针对MPS，两款针对PKU，还有两款分别针对儿童2型神经元蜡样脂褐质沉积症（CLN2）和软骨发育不全症，疗法上大多属于大分子蛋白类药物。至此，BioMarin尚无CGT等创新生物药领域的商业化产品。
但是，就在今年8月，其针对血友病A的AAV基因疗法Roctavian（Valoctocogene Roxaparvovec，早期研发代号：BMN 270）在欧洲获批上市，这也是全球第一款针对血友病A的基因治疗药物，BioMarin当即成功跻身于基因治疗领军企业之列。
但钢铁并非一日炼成，事实上Roctavian是在2014年1月正式启动IND-enabling研究，到现在恰好10年。让我们快速回顾一下这十年来这款基因疗法的成长之路：
2014.1 IND-enabling研究启动
2015.9 1/2期研究的第一位患者入组
2016.3 获FDA孤儿药认定
2016.4 公布了1/2期研究8例患者的初步数据
2016.7 在第32届世界血友病联盟国际大会上，公布了1/2期研究的阳性中期结果
2017.2 获欧洲药品管理局PRIME（优先药品）认定
2017.8 宣布开启3期全球研究，扩大剂量组别
2017.10 获FDA突破性疗法认定；确定药物名称为valoctocogene roxaparvovec
2017.12 确定将6e13 vg/kg作为后续治疗剂量
2019.5 更新了1/2期研究结果，显示以上剂量控制出血率可维持3年；同时宣布该疗法达到预设临床标准
2019.11 向EMA递交上市许可申请；次月被受理
2019.12 向FDA提交了BLA
2020.8 收到FDA的完整回复函(CRL)
2021.1 全球3期研究达到所有主要和次要终点
2021.3 获FDA再生医学高级疗法（RMAT）称号
2021.5 更新了5年临床数据，成为血友病A研究时间最长的临床
2021.5 EMA批准了公司关于加速评审的要求
2021.6 重新向EMA提交上市申请
2022.1 更新了3期数据，134名受试者在两年分析中满足所有主要和次要研究终点（这是迄今为止最大规模的血友病A 3期研究）
2022.3 更新了6年临床数据
2022.8 获欧盟委员会（EC）批准上市
2022.9 向FDA重新递交上市申请，2022.11.12被受理
期待下一个重磅好消息吧~
从这10年缩影中可以看出，BioMarin必定有着非常强大、稳定和高效的管理、研发与临床团队。在2015-2017年间，公司三年连续入选福布斯全球最具创新力公司名单。然而，BioMarin在罕见病上的布局还远不止于此，从最早的酶替代疗法到如今的基因治疗，还有多肽/生物制品、寡核苷酸疗法以及小分子药物等，相当广泛，光临床管线就有30款。我们都知道，研发和临床的推进是相当烧钱的，那么BioMarin是如何支撑其雄心落地的呢？
如果仅看这家公司的现金状况，BioMarin称不上是一家成功的bigpharma，但是从他的整体财务状况以及这25年来的成长来看，他绝对是一家成功的biotech。通过有策略的BD与高效的产品商业化，BioMarin为自己赚得了不少现金，也同时提升了在二级市场的表现。同时BioMarin也一直秉承着25年前的初心，将公司收入持续投入到管线的扩充与研发中，最终成就了今天的地位。其中有许多方面都值得当下众多初创生物技术企业借鉴与学习。
对比过往二十多年的发展，BioMarin的BD策略其实鲜有变化。即便是拥有明确的战略路径，孤儿药的研发仍然困难重重。因此面对研发难度更大的罕见病特质，联合开发便成了药企间的一种风险分担机制，尤其是在药物研发的早期阶段。
从1998年BioMarin与健赞成立合资公司共同开发首款药物Aldurazyme以来，BioMarin先后还与安进、默克、第一三共等大型药企合作，这在公司发展早期不仅分担了产品研究的成本压力与开发风险，也弥补了其自身在商业化能力与经验方面的不足，对于加速早期产品的商业推进起到巨大作用。不过，2010年之后，BioMarin逐渐走向独立，随着综合实力的提升，公司相继回购了早期授权或分发出去的孤儿药开发权限。比如：作为全球首款用于治疗PKU的药物Kuvan，这是BioMarin的第三款药物，最初由BioMarin与默克联合开发，研发过程也非常顺利。2007年首次获批上市后，BioMarin先是从默克手中回购了加拿大的开发权益，2015年又拿回了除日本之外的全球开发权益。
同样的事情还发生在第二款药物Naglazyme、第四款药物Palynziq上。某种程度上，这种回购机制就像是BioMarin的纠错机制，其实体现了BioMarin对自研药物的技术自信，也显露出其希望保持独立发展的态度。如今，随着BioMarin在酶替代疗法领域的地位日渐夯实，公司也开始切入新兴的基因治疗领域。毕竟作为一种精准治疗手段，基因治疗与罕见病的结合拥有天然优势，全球将近7000种罕见病中，80%左右均为遗传病，基因疗法无疑是未来最具治愈潜力的技术。BioMarin作为中场入局者，赢得了漂亮的第一战。在后续的多款基因疗法产品上，BioMarin与基因疗法公司DiNAQOR、AI制药新贵Deep Genomics、九天生物医药有限公司（Skyline Therapeutics）均建立了不同的合作关系，以促进研发。
在产品营收方面，BioMarin在今年第一季度创下了历史新高，Vimizim和Naglazyme两款产品是目前的营收主力，Brineura的销售额虽占比较小，但较去年同期增长了33%。去年年底新晋的软骨发育不良药物Voxzogo和即将进入市场的血友病A药物Roctavian也将可能成为公司未来的营收主力，其中Voxzogo在第一季度已贡献近2000万美元业绩。
从过往历年的账务状况来看，BioMarin的资金还是处于相对紧张的状态，产品营收不足以完全覆盖其运营支出。实际上，在过去BioMarin还累计进行了8次产业并购。其中，最重大的一次收购案发生在2014年，BioMarin以8.4亿美元的对价，收购了荷兰药物研发公司Prosensa，后者拥有外显子跳跃药物Drisapersen，不过这款药物最终失败了。幸而，由于BioMarin过往良好的研发节奏，这并未伤及公司的根本，不过其股价倒是出现断崖式下跌，结束了16年的长牛，自此进入了盘整期。 经此一役，BioMarin放缓了并购步伐，回归稳定的内生增长。
为了更好地将资源集中于产品推动，BioMarin在今年采取了多项举动以获得更加充裕的资金。2月9日公司宣布，将其于2021年11月获得的罕见儿科疾病优先审查券（PRV）以1.1亿美元的价格出售。10月8日，又宣布进行业务重组和裁员4%，这一操作将每年为公司节省约5000万美元的财务费用。同时，此次新结构也将使公司的人员管理更加高效简洁、业务架构更扁平化。而这一系列举动都是为了继续巩固BioMarin在遗传性疾病方面的核心优势，提高实现未来关键业务需求所需的能力。
值得注意的是，根据公司最新财报，截至2022年3月31日，BioMarin的现金、现金等价物和投资总额为15.19亿美元。公司预计2022年将恢复两位数的收入增长和盈利能力，预测2022年总收入将达20.5~21.5亿美元，Voxzogo净产品收入预计将达到1~1.25亿美元。财务状况整体向着良性方向循环发展。
曾经有券商曾如此评价，BioMarin是罕见市场中管线布局最深远、最成熟的药企。这种出色的研发能力，也使其常常被许多小型药企视作行业标杆。事实上，BioMarin的商业价值也非常之高，它正处在一个巨大的蓝海中。此前沙利文预计，全球罕见病药物市场规模将从2020年的1351亿美元增至2030年的3833亿美元。只要具备核心研发能力，重磅炸弹或许只是时间问题，况且罕见病这一领域还自带商业壁垒。
也正因为这些种种优势，BioMarin还被多次评为10大最具收购价值的生物药企。但是，BioMarin会愿意被收购吗？还是更希望继续保持其独立经营呢？欢迎留下你的观点~
最后，从整个生态来看，相较于拥挤的慢病市场，长期遇冷的罕见病领域，需要更多的"BioMarin"。本文也借BioMarin的成长故事向所有初心不变、砥砺前行的Biotech致敬。
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