2023年5月15日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--2023年2月，阿斯利康/第一三共联合开发和商业化的ADC药物DS-8201（Enhertu；中文商品名：优赫得；通用名：德曲妥珠单抗）获得国家药品监管局（NMPA）的上市许可，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
DS-8201由靶向HER2的人源化IgG1单克隆抗体和具有专利技术的一种新型拓扑异构酶I抑制剂通过四肽可裂解连接子偶联而成。适应症方面，除了本次国内获批的适应症，其在美国已获批7项适应症，包括乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、HER2突变型非小细胞肺癌、HER2阳性胃癌、胃癌、胃食管交界处腺癌。此外，其还有多项针对其他实体瘤的在研临床项目，包括非小细胞肺癌和结直肠癌等。对于HER2治疗的范围，从HER2阳性拓展至HER2低表达。
DS-8201实现了更高的药物-抗体比(DAR值)，最多可承载8个小分子毒性药物。DXd通过酶将可切割的四肽连接物马来酰亚胺甘氨酰苯丙氨酸甘氨酸(GGFG)连接至抗体。肿瘤细胞中溶酶体蛋白酶选择性地将内化的ADC切割为由DXd组成的临时水解物，氨亚甲基迅速水解为氨和甲醛，DXd在细胞内释放，触发细胞死亡。
对标DS-8201，
国产ADC是否可以弯道超车？
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DS-8201作为HER2 ADC赛道的标杆产品，被公认是迄今乳腺癌最重磅的突破性药物。今年2月的获批对国内创新药行业而言，有着显著的正面意义：海外明星抗癌药物加速登陆中国市场，无疑会在一定程度上加剧国内市场的竞争，但同时对于中国创新药企来说，却增添了更多的发展动力。目前我国药企深度参与HER2 ADC的研发，并在这一赛道取得了丰硕的成果，某些产品从某些方面已经展现出了一定的差异化优势。
国内HER2 ADC领域竞争趋于白热化：除已获批的优赫得和罗氏T-DM1，目前国内至少还有9款HER2 ADC已开展针对乳腺癌的临床研究，包括荣昌的维迪西妥单抗。据研报分析，乳腺癌超适应症使用对维迪西妥的销售有30%以上的贡献，其乳腺癌两项3期试验(HER+并伴肝转移、HER2低表达)有望于2024年进行数据读出并报产。
值得一提的是，据安信证券，近日恒瑞医药在AACR 2023会议上披露了其HER2 ADC药物SHR-A1811与Trop2 ADC药物SHR-A1921的最新临床试验数据。
非头对头比较SHR-A1811与目前最受市场认可的第一三共/阿斯利康的HER2 ADC药物DS-8201，SHR-A1811在安全性方面的表现超出市场预期，显示出较为明显的优势，此外其在有效性方面也展示出一定优势。（注：所有数据都是非头对头，但有些数据进行非头对头比较仍然具有一定参考价值。）
三部分共同决定ADC的特性
未来发展方向如何？
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ADC作为以单克隆抗体为载体的新型靶向给药体系，由单抗、细胞毒性小分子药物和抗体-药物连接子3部分组成。
其中单抗的主要功能是药物载体，控制ADC药物靶向性，将细胞毒小分子药物靶向输送、富集至肿瘤部位，其结合的靶点抗原必须是高特异性表达于肿瘤细胞或者肿瘤微环境。毒性小分子药物是ADC药物设计中第二个关键性因素，ADC药物抗肿瘤的效应主要取决于所选细胞毒性小分子药物的杀伤效应。连接子主要起桥梁作用，将单抗与细胞毒性小分子稳定的偶联，它承载ADC的稳定、水溶性和肿瘤细胞内释放等功能。抗体、靶抗原、细胞毒素、连接子及偶联方式的选择均是影响ADC药物开发成功的关键，也是目前研发人员和众多药企的开发方向，主要有以下开发方向。
Antibody（抗体）的优化思路
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1）开发新的靶点
从靶点角度来看，尽管呈现出多样化发展的趋势，但研发热度仍集中于肿瘤特异性高且已经得到充分验证的成熟靶点上：如HER2、TROP2、Claudin18.2、CD19、c-Met等。靶点扎堆是全球研发共同的现象，而这一现象在国内更甚，有近三分之一的临床阶段候选产品靶向“头号靶点”HER2，TROP2、Claudin18.2的竞争也非常激烈。
适合ADC药物的抗原靶点需具备以下特点：
在肿瘤细胞高表达，在正常组织低表达或不表达;
在细胞表面表达，可接触到循环系统中的抗体;
应当是内化抗原，从而在结合后可使ADC药物进入细胞。
由于靶点是将药物导向癌细胞的关键，因此新靶点的发现成为ADC拓展新适应症、获取更大市场空间的关键。
2）双特异性抗体偶联药物
双靶点的bispecific antibody（双特异性抗体）被认为是一大趋势。一个肿瘤细胞上可能有不同的靶点，未来如何把不同靶点的驱动基因双抗能够再连接化疗药物，产生更加大的作用。即如何推动双靶点ADC研究发展也可能是一个趋势。经典的ADC抗体具有两个相同的抗原识别位点，可以在每个分子的确切位置识别并与两个靶表位分子结合。内化率主要由抗原的性质决定。
双特异性(Bispecific)抗体具有两种不同的抗原识别位点，可以识别并结合两种不同的靶抗原：一种是内化程度低的肿瘤靶抗原，另一种是内化程度高的抗原。双表位(Biepitope)抗体具有两个不同的抗原识别位点，可以识别和结合同一抗原分子上的两个不同的表位。抗体与一种抗原的不同表位结合可能改变ADC的内化率，并促进ADC的内化和/或穿透到肿瘤细胞中。与常规使用的单抗药物相比，可以显著提高ADC药物的靶向性，也增加了药物的安全性。
例如：国内首个申报临床的国产双靶点ADC药物JSKN003，靶向HER2双表位，是康宁杰瑞基于其特有的糖定点偶联平台自主研发的产品。JSKN003结合肿瘤细胞表面的HER2，通过HER2介导的细胞内吞释放拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，发挥抗肿瘤作用。临床前研究显示，和同类药物相比，JSKN003具有更好的血清稳定性，更强的旁观者杀伤效应以及同样的肿瘤杀伤活性，进而提高了治疗效果。而国外进展最快的HER2双抗ADC是Zymeworks公司的ZW49。
Payload（载荷药物）的优化思路
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1）载荷药物的持续优化
2）细胞毒到其他分子
最早的ADC连接的细胞毒药物是临床上传统常规的大分子化疗药物，诸如甲氨蝶呤、长春碱、丝裂霉素等，分子量过大，临床抗癌效果较差。多数肿瘤细胞表面抗原的低表达和较弱的内吞活性，易导致输送至肿瘤细胞内部的ADC少之又少，因此抗体携带的毒素分子必须分子量小且具有极高的细胞毒性。
毒性强的细胞毒性小分子，在低于纳摩尔浓度以至皮摩尔浓度就可杀伤癌细胞，毒性强烈但不适合直接给药，而利用单克隆抗体携带进入肿瘤细胞恰能充分发挥其抗肿瘤作用，成为目前ADC药物的首选。目前的载荷药物可以从抗体偶联细胞毒药物拓展到细胞偶联核素等其他分子药物，通过ADC将放疗药物（核素等）递送到肿瘤组织，可以实现精准治疗，从而显著提高治疗效果。
Linker（连接子）的优化思路
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连接抗体和毒素的连接子必须在血液循环中保持长时间稳定，以免毒性小分子提前释放到血液中产生严重不良反应及降低疗效，而进入癌细胞后又要确保“弹头”细胞毒素分子的有效释放。ADC一般使用肽键、二硫键、硫醚键等共价键进行单抗和毒性小分子的连接。连接子分为不可裂解和可裂解两类。
不可裂解连接子稳定性好，如硫醚连接子等。治疗乳腺癌的Kadcyla用稳定的硫醚连接子把美登素衍生物DM1连接到抗体上。根据裂解机制不同，可裂解连接子分为化学裂解连接子和酶裂解连接子，前者有腺类连接子等，后者有肽连接子等。西雅图遗传学公司研发上市治疗霍奇金淋巴瘤的Adcetris用颧氨酸-瓜氨酸二肽连接子把微管抑制剂海兔毒素10的合成衍生物MMAE成功偶联到单克隆抗体cAc10上。
连接子的连接方式分为非定点偶联法和定点偶联法。早期ADC研究中使用的方法都是非顶点偶联技术，由于抗体分子上存在大量的功能基团，使用非定点偶联法，偶联反应可在多个位点进行，偶联ADC最终产物是混合物，具有不同药物抗体比(DAR)，导致产品复杂的药理学，不易调控的药物动力学及药物药效学，且产品稳定性欠佳，连接的细胞毒分子较易脱落产生毒副作用，对其分析鉴定和产品质量控制都易出现问题。
采用定点偶联技术可以解决这些问题，该技术多通过对抗体进行修饰、改造，把细胞毒分子连接在抗体特定位点上，大幅提高了ADC的均一性和纯度，能有效控制药物-抗体比以及载药分布等关键质量属性，便于分析鉴定和质量控制，减少了药物毒副作用，增加了药物治疗窗口。2019年上市的DS-8201和2020年上市的Trodelvy，连接子的连接策略就是定点偶联，定点偶联成为新一代ADC研发和创新的趋势，目前主要有以下四大经典定点偶联技术：
1）通过特定氨基酸实现位点特异性偶联；2）通过非天然氨基酸实现位点特异性偶联；3）通过糖工程实现位点特异性偶联；4）通过短肽标签实现位点特异性偶联。
结语
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随着单克隆抗体技术的不断发展，以及新型细胞毒素、连接子和肿瘤靶标的开发，ADC研发进展明显加快。但ADC研发是非常复杂的系统工程，其化学结构、作用机制、生物活性和工艺质量控制都具有特殊性，涉及分子生物学、免疫药理、基因工程、有机化学、药代动力学等多种学科，技术门槛高，制备工艺复杂，目前获批上市的ADC数量较少。
减少脱靶毒性，在安全性和有效性之间达到最佳平衡，扩大治疗种类，扩大治疗窗，ADC研发创新仍面临诸多挑战，对ADC产品的临床应用研究也在不断深入和完善。可以期待的是ADC在癌症靶向治疗领域将会取得更多的成就，未来10年内将会有更多的优质ADC药物获批上市。
参考来源：
基因治疗系列文章一览
2、AAV商业化之路
10、AAV基因疗法罕见病领域
11、国内AAV疗法监管法规
12、AAV载体优化策略(上)
细胞治疗系列文章一览
mRNA疗法系列文章一览
系列长图文章一览
