全球8家CAR-M布局企业一览：体内CAR-M与自免适应症成新趋势

2023年11月15日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--近日，创新药企Carisma Therapeutics报告了截至本季度2023年9月30日的财务状况，并强调了最近的业务更新。在第三季度，Carisma的CAR-M项目取得了几项关键进展，并展示了来自CT-0508的1期临床研究、CT-1119的独特设计和与Moderna合作开发体内CAR-M的临床前工作数据。Carisma将继续开发靶向HER2过度表达肿瘤的管线CT-0508和CT-0525，进一步验证Carisma一流的工程巨噬细胞平台。

CT-0508是一款靶向HER2的CAR-M细胞疗法，用于治疗复发/难治性HER2过表达实体瘤。Carisma在第8届CAR-TCR峰会上展示了其首发管线CT-0508的1期临床试验最新结果，展示结果包含了来自第1组（n=9）和第2组（n=5）的数据，这些数据支持了CAR-M的作用机制，证明了生物标志物和最佳总体反应之间的相关性。通过多日输注方案（组1）或通过单日大剂量输注（组2）进行，其中第1组结果表明CT-0508重塑并激活了肿瘤微环境并激发了抗肿瘤T细胞免疫，治疗后耗尽的CD8+T细胞增加，该结果支持正在进行的与K药的联合研究。两组均表明CT-0508的耐受性良好，迄今未报告任何剂量限制性毒性。

▲CT-0508结构 来源：Carisma官网

CT-1119是一种靶向MSLN的嵌合抗原受体CAR-M疗法，处于临床前研究阶段。CT-1119将包含两个关键的增强功能:在临床前研究中证明，下一代CAR可显著增加肿瘤杀伤和细胞因子释放，并且结合SIRPα敲低以克服CD47免疫检查点。SIRPα敲除是使用Carisma专有的内含子shRNA平台实现的，该平台可以使用单个载体进行CAR递送和基因敲除。该公司的目标是在2025年申请CT-1119的新药研究申请(IND)。

近日，Carisma Therapeutics在第38届癌症免疫疗法学会（SITC）年会上，介绍其与Moderna公司首次合作的新发现。该合作旨在将Carisma的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）平台与Moderna的mRNA和脂质纳米颗粒（LNP）技术结合起来，产生和开发体内CAR-M疗法。

SITC会上，Carisma在口头报告“体内CAR-M:用mRNA重定向内源性骨髓细胞用于癌症免疫治疗”中展示了mRNA/LNP体内CAR-M治疗的可行性、耐受性和早期疗效的临床前概念证明数据，成功地利用mRNA/LNP重定向内源性骨髓细胞对抗肿瘤相关抗原。这种癌症免疫治疗的新方法提供了一种现成的解决方案，有可能增加基于CAR治疗的可及性，并成为Carisma和Moderna合作开发的多达12个肿瘤项目的基础。

➤推荐阅读：不止CAR-T，mRNA体内制备CAR-M技术登场

Carisma最近向美国FDA提交了CT-0525的IND。CT-0525是一种靶向HER2的嵌合抗原受体单核细胞疗法。根据监管机构的反馈，该公司预计在2024年上半年治疗第一名患者。

此外，该公司还预计将在2024年上半年提交CT-0508联合pembrolizumab的1期临床试验的子研究数据。同时，还为其在肿瘤学以外的肝纤维化领域的初始计划提供临床前概念证明数据。

2023年第三季度的研发费用为1960万美元，较2022年增加400万美元，其中近3/4增加用于CT-0525临床前开发。截至2023年9月30日，Carisma现金、现金等价物和有价证券为9410万美元，尽管比第二季度末少了2300万美元，但也足以将Carisma的计划运营维持到2025年第一季度。

2023年9月12日，Myeloid Therapeutics在晚期或转移性上皮肿瘤的1期研究中，完成了MT-302的首例患者给药。MT-302是一款靶向TROP2的mRNA疗法，其使用LNP在髓系细胞中特异性表达TROP2靶向CAR，继而激活髓系细胞的抗癌活性。Myeloid的方法侧重于在体内用现成的mRNA编码CAR技术对免疫细胞进行编程。在临床前模型中，用MT-302治疗已经证明了单药治疗的活性，证实了在没有T细胞的情况下重编程骨髓细胞的活性。

➤推荐阅读：LNP-mRNA体内制备细胞疗法首例患者给药完成，攻克实体瘤超越CAR-T，生产仅1天

2023年5月，Myeloid就宣布已完成7300万美元A2轮融资，获得资金将用于支持在研细胞疗法MT-101（是该公司使用mRNA工程化改造的CD5靶向CAR单核细胞疗法CAR-M，已经在治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者的1/2期临床试验中完成首例患者给药）和MT-302的开发。此前，该公司于2021年1月完成5000万美元A轮融资并走出隐身模式，A轮总融资额为12300万美金（约为8.7亿人民币）。

Inceptor Bio成立于2020年，致力于开发多元的下一代细胞和基因治疗平台，包括CAR-T、CAR-M和CAR-NK/NKT等。2022年，Inceptor与加州大学圣巴巴拉分校（UCSB）就CAR-巨噬细胞（CAR-M）平台正式签订许可协议，加速公司在难治性癌症方面的研究之路。2021年6月，Inceptor Bio已经筹集了2600万美元的种子轮融资。

Thunder Biotech是杨百翰大学的衍生公司，基于MOTO-CAR^®技术成立。MOTO-CAR^®可以将TAM的细胞恢复到M1肿瘤杀伤状态，并招募自然的T细胞反应，激活T细胞破坏肿瘤。此外，当由MOTO-CAR^®激活时，T细胞将为身体提供记忆反应，可以防止肿瘤复发。

基于这项技术，Thunder研发了多条管线，目前研发最快的药物靶向间皮素，其次是靶向HER2的CAR-M药物。此前已经通过体外实验证明，以间皮素为靶点的CAR-M可以缩小三阴性乳腺癌小鼠模型的肿瘤。

2023年10月24日，赛元生物的CAR-M产品SY001细胞注射液完成首批患者给药，这也是国内首个正式开展的CAR-M巨噬细胞产品的临床试验，旨在评估SY001在晚期实体瘤受试者中单中心、单臂、剂量递增的安全性、耐受性、药代动力学及初步有效性。截至目前，SY001注射液临床研究取得了初步数据：所有患者的安全性与耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLT），均未出现细胞因子风暴及由此引起的相关综合征，显示了巨噬细胞免疫细胞疗法优异的安全性。

9月21日，赛元生物宣布完成数千万元人民币的新一轮融资。本轮融资由紫金港资本领投，余杭国投集团跟投。本轮资金将用于推动公司新一代细胞治疗药物管线进入临床开发阶段。

➤推荐阅读：赛元生物完成数千万元融资，推进iPSC来源的CAR-M药物临床开发

在去年年末，赛元生物与新合生物签订研发技术合作协议，双方将利用mRNA-LNP技术制备具有特异性肿瘤细胞靶向的CAR-M免疫细胞，并对其进行体内外细胞及动物模型功能验证，旨在共同开发针对实体瘤的新型治疗方案。

➤推荐阅读：新合生物与赛元生物达成合作，利用mRNA体内生成CAR-M

10月27日，元迈细胞公司自主研发的靶向HER2的CAR-M产品MAC001注射液已完成首例受试者用药。这是一项由研究者发起的单中心、单臂、剂量爬坡的临床研究，旨在评估MAC-001注射液在治疗HER2阳性晚期胃癌者中的安全性、耐受性、和有效性。截止目前，首例受试者状态良好，暂未观察到细胞因子释放风暴等相关毒副反应。本临床研究受试者招募持续进行中。

➤推荐阅读：元迈细胞启动首个靶向实体肿瘤的CAR-M治疗产品临床研究

2023年9月21日，鲲石生物、南京鼓楼医院与江苏省产业技术研究院细胞治疗药物专研所签约，三方强强联合，共谋CAR-M靶向治疗自身免疫疾病的战略临床合作。该战略合作，标志着巨噬细胞药物在全球范围内，第一次进入治疗自身免疫病领域，为治疗自身免疫性疾病带来了新希望。2023年5月，BioBAY园内企业鲲石生物宣布，其提交的《嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）治疗复发、难治性卵巢癌的临床研究》项目，通过了徐州医科大学附属医院伦理委员会的伦理审查，获得伦理批件，获准开展研究者发起临床实验（IIT）。该项目的获批，标志着鲲石生物的CAR-M管线正式进入临床研究阶段，希望在5-6年内达到2个创新型药物成功上市。而今年4月，鲲石生物在苏州工业园区正式开业。鲲石生物专注于巨噬细胞药物治疗实体瘤的开发和临床应用。其建立了“24H-CAR”技术平台，可当天完成CAR-M的制备。

今年7月，西安电子科技大学生命科学技术学院宁蓬勃副教授团队联合陕西巨世康济生物科技有限公司，利用基因重编程构建了一种“uPA清道夫”型巨噬细胞（uPAR-MΦ），负载聚(乳酸-羟基乙酸)包封的化疗药物吉西他滨（GEM@PLGA），为治疗癌症转移提供了一种基因工程巨噬细胞的活细胞药物平台。该研究成果发表于国际权威学术期刊《Advanced Healthcare Materials》。