2024年3月21日
医麦客--星耀研究院 PharmaBIGStar News
在肿瘤治疗领域，抗体药物偶联物（ADC）因其精准靶向和高效杀伤肿瘤细胞的能力而备受关注。2024年3月16日，迈威生物在美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上以聚焦全体会议口头报告形式报告了9MW2821的临床研究数据。
在37例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为40.54%，疾病控制率（DCR）为89.19%。其中，1例患者实现了完全缓解(2.70%)，14例患者实现了部分缓解(37.84%)。对于Nectin-4表达强度为3+的患者，ORR和DCR分别为50.00%和92.31%。经过含铂双药化疗及免疫检验点抑制剂治疗的患者中，21例可评估疗效的患者ORR和DCR为38.10%和85.71%。
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安全性方面，92.50%的受试者发生了与治疗相关的不良事件，其中3/4级不良事件最常见的中性粒细胞减少症(40.00%)、皮疹(17.50%)和γ-谷氨酰转移酶增加症(12.50%)。没有与治疗相关的死亡报告。
官方公告显示，9MW2821不仅是同靶点国产首个开展临床试验的品种，也是全球首款针对食管癌和宫颈癌适应症披露临床有效性和安全性数据的靶向Nectin-4的ADC候选药物。本次数据披露可谓打响了Nectin-4步入差异化布局竞争的第一枪。
Nectin-4广泛存在于实体瘤中，可调控多条重要信号通路（如WNT/β-catenin、PI3K-AKT等信号路），参与肿瘤的增殖、转移、淋巴生成、血管生成等，并被认为是癌症复发和转移的标志物，这些特性使Nectin-4成为了一种理想的抗肿瘤药物靶点。
Nectin-4的作用机制
（图源DOI:10.1007/s11912-023-01360-1）
与HER2、Trop2和EGFR等热门ADC靶点相比，目前针对Nectin-4的靶向药较少，全球仅有一款ADC产品Padcev（enfortumab vedotin，维恩妥尤单抗）获批上市，安斯泰来在最新的季报中预计Padcev的销售峰值为4000至5000亿日元（折合27至34亿美元），在不包含适应症拓展的前提下上调了1000亿日元（折合6.7亿美元）。结合其2023年前三季度的销售额增长了68%，达到约556亿日元（折合3.68亿美元），Nectin-4 靶向创新药的市场规模再次被具象化成一块亟待被瓜分的诱人蛋糕。
然而，Padcev虽改变了晚期尿路上皮癌治疗格局，成功实现商业化，但仍存在部分亟待解决的问题，如眼毒性、肺毒性及血液毒性等安全性问题，以及除对晚期尿路上皮癌之外的实体瘤研究中表现平平，给该领域的后来者留下了潜在的重大突破的机会。
据不完全统计，目前全球在研的Nectin-4靶向的偶联药物中有8款ADC（含一款已上市），4款PDC（多肽偶联药物分子）。在研发进展上，多数管线尚处临床早期，但随着Padcev联合K药用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗，靶点的潜力不断被验证，赛道日益火热，国内多家企业齐齐发力，各显神通。
石药集团旗下巨石生物的SYS6002采用独家酶催化定点抗体偶联技术，能将有效的有丝分裂及制剂MMAE针对性地导向Nectin-4表达的癌细胞，而其连接子的稳定性有助于将高浓度的MMAE送达肿瘤中，并同时通过减少不良的全身暴露量而将副作用减低。
迈威生物的9MW2821利用ADC药物开发平台和自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台技术联合开发。基于链间定点偶联技术开发，由特殊设计的连接子、新颖的抗体分子以及细胞毒性药物MMAE共同组成，具有良好的肿瘤结合能力及靶向特异性，结构均一稳定性，更加优异的肿瘤递送能力。
Nectin-4在不同癌种中的阳性率（图源：德邦研究所）
科伦博泰的SKB410，采用具有自主知识产权的抗体、毒素和Linker，非临床药效和安全性数据表明，相对于国际同靶点上市ADC具有更大的安全窗。加上该产品已出海授权给默沙东，在布局全球市场、加速产品上市方面有一定优势。
百奥泰的BAT8007采用重组人源化抗Nectin-4抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂通过可剪切的连接子连接而成，具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有较强的旁观者效应，可有效克服肿瘤组织的异质性。同时，还表现出较好的稳定性及安全性，血浆中释放的毒素小分子极低，预示了脱靶毒性风险的降低。
SHR-A2102作为恒瑞申报的第七款ADC新药，背靠恒瑞大厂和丰富的ADC管线经验，后续会有怎样的数据表现值得期待。
星联肽的SC-101是国内首款靶向Nectin-4的PDC，由高表达的hNectin-4蛋白的多肽和微管蛋白抑制剂经连接子偶联而成，2024年2月已完成患者首例给药。得益于PDC的药代特性，相比ADC在安全性上或将存在较大的优势。
对已成功商业化，且机制非常明确的靶点不断地进行优化，是一种稳中求进的发展策略，也是验证技术平台的重要手段。相对HER2竞相争卷的局势，Nectin-4靶点目前还有较大的市场空间。从机制上而言，Nectin-4的内吞能力远优于HER2，理论上成药后的杀伤效果更好。如果可以从连接子技术平台方面或者通过PDC等创新形式，解决Padcev当前存在的安全性问题，Nectin-4潜力巨大。
另外，既往经验表明，以MMAE为payload的ADC成药难度是大于DXD的，在9MW2821的数据已经不错的前提下，加上国内当前自研payload的大潮即将来临，相信Nectin-4这个“宝藏”靶点将在未来给创新药领域带来更多惊喜，助力国内企业实现弯道超车。
1.https://mp.weixin.qq.com/s/ljCaoyAMTmmEpf1Qr66cvw
2.https://mp.weixin.qq.com/s/uxMrEzFlDzxTkdFcNxQuOA
3.https://mp.weixin.qq.com/s/9uu_X7sM8tIF3P7Tx-aU1Q
4.https://mp.weixin.qq.com/s/ByjYVb5dvixGTFCUPhQzzg
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