2023年4月24日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--CAR-T疗法作为一种突破性的治疗手段，已经成功走出了一条商业化道路。国内企业经过多年的耕耘，也在这一赛道中大放异彩。近期，欧洲血液学协会（EHA）已公开披露传奇生物BCMA CAR-T疗法Carvykti（西达基奥仑赛）多项临床研究摘要。在CARTITUDE-4研究中，Carvykti将患者疾病进展/死亡风险降低了74%。与标准治疗组相比，西达基奥仑赛组的患者总体缓解率、完全缓解率（CR）或更好比率以及总体微小残留病灶（MRD）阴性率显著提高，总生存期呈积极趋势。披露消息后，传奇生物股价一路上涨，截至4月21日市值已经超过110亿美金。
▲图源：金斯瑞公告
Carvykti此前已经获批5线及以上多发性骨髓瘤（MM）的治疗，该临床研究旨在探究2-4线的治疗效果。目前市面上Carvykti的同类竞品是BMS的BCMA CAR-T产品Abecma，根据BMS在今年2月披露的3期研究结果显示，Abecma可降低2-4线MM患者51%的疾病进展或死亡风险。尽管传奇生物和BMS未做头对头试验，但在相同设计的临床试验中取得了更好结果，一定程度上意味着Carvykti在前线治疗也将处于领先地位，并且超出标准疗法和竞品一大截，这也将改变MM疗法的竞争格局。
Carvykti在前线治疗中展现出远优于标准疗法和同类产品的疗效，一方面会进一步扩大其潜在市场，如果前线治疗获得各国监管机构的批准，这一疗效结果可能让医生在治疗多发性骨髓瘤的更早期选择使用CAR-T疗法。另一方面，这一产品优异的疗效也将给后来者带来更大的挑战。
今年3月，据外媒报导，强生/传奇生物已经暂停推进Carvykti用于多发性骨髓瘤在英国的报批程序，原因是CAR-T产品供不应求，但目前正在进行的临床试验仍会继续。此外，Carvykti的产能限制也在临床应用端得到了充分的证明。美国三大肿瘤中心的医生们抱怨该药的等候名单很长，生产失败率相对较高，同时也限制了这一产品的放量。希望之城的一位负责人表示，当一位多发性骨髓瘤患者在同意接受CAR-T治疗后会进入一份“等候名单”，而这份名单有时会长达六个月。
跳出临床试验来看，产能对于Carvykti销售额的限制确实很大，首先目前仅有两款上市的BCMA CAR-T，整个领域依然有着庞大的潜在市场规模与增长潜力。Abecma2022年销售额达到3.88亿美元，同比增长达到136%，而Carvykti去年二、三、四季度以及今年一季度的销售额分别为2400万美元、5500万美元、5500万美元和7200万美元，Carvykti在经历快速增长后逐渐被产量“拖累”。为了能够提高供应，强生和传奇也开始找诺华代工。17日，传奇生物在接受采访时曾表示，引进诺华作为合同制造组织（CMO）也是为了能够更快提高产能，扩大生产规模。
产能问题终究会得到解决，强生/传奇生物预计销售峰值超过50亿美元，并做了相应的产能储备计划，落地只是时间问题。可以预见的是，后来者所面临的竞争将会更加激烈，这种竞争不仅会影响同类产品，还会冲击双抗、ADC等产品。目前，FDA已经批准了两种用于MM治疗的CAR-T细胞疗法，还有大量候选产品正处于临床前和临床试验阶段。
据公开资料显示，截至2023年4月，我国靶向BCMA的CAR-T细胞治疗产品已经超过90款，其中处于NDA申请的2款，处于临床2期的共计11款，处于临床1期和临床前阶段的产品超过40款。有限的市场中集聚如此多的CAR-T产品，残酷的市场竞争在所难免，这些CAR-T产品即使能够成功地上市，也必将与强生/传奇生物进行同台竞技。结合我国三家头部创新药企百济、信达、君实PD-1产品闯关FDA失败的经历，未来的BCMA CAR-T产品即使临床成功，但综合疗效、价格等方面较上述两家企业没有任何优势的情况下，FDA可能会拒绝这一类产品的上市。
在业内专家看来，CAR-T玩家越来越多是大势所趋，未来的CAR-T疗法可能会面临同质化竞争以及商业化困局。但目前的CAR-T产品仍然存在一些痛点，包括生产成本高、制备时间长、制备失败率偏高以及安全性有待提升等。因此，后来者可以从这些方面突围。
根据Nature Reviews Drug Discovery的调查显示，肿瘤患者（65%）认为CAR-T产品的价格是让其不能接受细胞疗法治疗最主要的障碍，而CAR-T价格高昂便是由于生产成本高。与其他创新药不同，CAR-T产品的成本较高，主要源于其需要个性化制备、制备材料成本高以及产品制备量太少无法形成规模效应。另外，自体CAR-T疗法除了价格高昂外，还需要长达一个月的等待期，制备要求较高，周期较长，也会给治疗带来一定程度的障碍。
▲图源：Nature Reviews Drug Discovery
目前降低CAR-T生产成本、提升制备效率的方向主要包括优化生产工艺，研发通用型产品，体内制备CAR-T等方向。例如，目前有药企正在致力于进行产能升级，通过全自动封闭式生产工艺替代传统工艺。邦耀生物研发的非病毒定点整合CAR-T技术则可以在不使用病毒载体的情况下，将CAR序列定点插入到T细胞基因组的特定位点，一步实现CAR稳定整合和内源基因调控，具有生产成本低、制备时间短、产品均一性高等优点。
UCAR-T 龙头“现货型”BCMA CAR-T ALLO-715的I期UNIVERSAL试验数据已于今年发表于Nature Medicine。其疗效数据显示，在43位患者中，24例患者达到缓解，ORR为55.8%。高剂量组患者（320×106CAR—T细胞）ORR达70.8%（17/24），其中6例（25%）达到完全缓解（CR）/严格的完全缓解（sCR）。缓解的中位持续时间为8.3月。安全性方面，38例（88.4%）患者报告了≥3级不良事件。这些初步结果支持了同种异体CAR-T细胞疗法治疗骨髓瘤的可行性和安全性，随着未来通用型细胞产品的迭代升级，相信其临床疗效还会有进一步的提升。
▲ALLO-715示意图（来源：Allogene官网）
另外，CAR-T疗法并不适合所有的患者，这种治疗手段可能产生严重不良事件。传奇生物泄露的三期数据显示，97%接受Carvykti治疗的患者报告出现不良事件，包括94%的患者出现血细胞计数降低，76%的患者出现免疫相关毒性。摘要并未披露是否有患者因为不良事件而死亡。因此，提升安全性以让CAR-T产品能够惠及更多患者或者与现有CAR-T产品形成互补，亦是值得思考的方向之一。
除此之外，探索新的、更加精准的靶点以及双靶点亦是破解同质化难题的关键策略。具体在于通过新靶点或者双靶点实现功能加强、精准调控、提升安全性、提升患者生存等。例如，靶向GPRC5D的CAR-T治疗难治复发多发性骨髓瘤疗效较好，并且对于靶向BCMA治疗后复发的患者也有效，可以与BCMA形成互补。
总的来看，要想突破商业化难题，根本还是要回到满足未满足的临床需求，并从源头进行创新和突破。在一些业内人士看来，盯着现有产品进行创新是不够的，要想突破靶点内卷、避免同质化竞争，必须从源头进行创新和突破。
参考来源：
1.Nature Reviews Drug Discovery
2.https://endpts.com/legend-and-jjs-car-t-carvykti-impresses-in-leaked-multiple-myeloma-data/
3.https://mp.weixin.qq.com/s/th7AZ-aM0cbXlnD3cKrLWA
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