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基因驱动与进化间的博弈: 科学家们如何看待这项有望消除疟疾的新技术？

iSynBio造物

2023-04-23

导读：无视遗传规则?有基因驱动的作用，进化的力量还会会占上风吗？

2016年8月，在纽约冷泉港实验室一个拥挤的礼堂里，康奈尔大学人口遗传学家 Philipp Messer上台讨论了基因工程领域强大而有争议的新应用——基因驱动。

所谓基因驱动，是指在无视遗传规则的前提下，使一个种群中携带某种性状的个体比例发生大幅变化的技术。通常情况下，某种特定的性状有50%的机会被传递到下一代。而基因驱动则可以将这一比例提高到接近100%，这种遗传优势将在以后的所有代中持续存在。

例如，如果你想让实验室里的所有果蝇都拥有浅色的眼睛，那么只需要设计一个眼睛颜色的驱动力，很快，果蝇的后代中就会出现浅色眼睛的个体，而它们的后代以及后代的后代，也会持续表现为浅色眼睛。基因驱动可以在任何有性生殖物种中发挥作用，它们有可能彻底改变疾病控制、农业、环保等领域。例如，利用这一技术，科学家们也许能够阻止蚊子传播疟疾，或消除入侵物种。

这项技术象征着人类第一次有能力设计野生种群的基因组成。也因此，它引发了强烈的伦理和现实问题，这些问题不仅来自于批评者，也来自实际使用它的科学家们。

Messer在演讲中指出，设计野生生态系统可能面临着一个潜在的困难：自然界往往会找到回避人类干扰的方法。病原体会进化出抗生素耐药性，昆虫和杂草会逐渐适应农药；同样地，经过基因驱动重编程的蚊子和入侵物种也可能适应这种技术，特别是如果基因驱动对生物体有害，它们会试图通过破坏驱动而生存下去。

麻省理工学院的进化工程师 Kevin Esvelt 表示：“从长远来看，即使有基因驱动的作用，进化的力量最终也可能会占上风。在进化的时间尺度上，我们所做的一切都不重要。当然，除了物种灭绝。因为即使是进化也不能让灭绝物种重现。”

图片来源于网络

基因驱动是一项相对年轻的技术，目前尚未在野外使用。少数实验室阶段的研究，比如在果蝇、蚊子和酵母中的基因驱动实验表明，生物体会逐渐发展出对基因驱动的抗性。但是这些概念证明性的研究也只关注了小群体中的表现。对于拥有更多遗传多样性的大群体，例如野外数以百万计昆虫组成的种群，产生抗性的机会会大很多。

在广阔的野生群体中测试基因驱动来解决问题既不符合实情，也不符合伦理规范。一旦基因驱动生物被释放，可能就没有办法进行收回。（有些研究人员提出了采用第二种驱动力来控制失控基因驱动的方法，但这种方法仍然是假设性的，即使它有效，在这期间造成的生态破坏仍可能是无法逆转的）。

因此，目前最佳的选择是通过建立模型来预测基因驱动引入对野生群体可能造成的影响。这也正是Messer和其它研究人员正在进行的工作。Messer说：“遗传学家已经构建了很多系统，但他们并没有充分考虑到种群水平上发生的情况”，因此，他希望了解“如果释放基因驱动个体，且它们可以在代际间发生进化，在群体水平上会发生什么（例如抗性的产生情况）”。

在冷泉港实验室会议上，Messer讨论了他的团队开发的计算机模型。据Messer称，他的模型显示，在标准基因驱动系统中，产生抗性几乎是必然的结果。

目前尚不清楚抗性与基因驱动的相互作用最终会导致什么结果。抗性可能会导致基因驱动失效，使释放的基因驱动变得无意义。但是，一些研究人员认为，抗性可能是重要的自然安全特征。由于进化在本质上是不可预测的，因此一些生物学家正在使用数学模型和实验室阶段验证来理解基因驱动在野外释放时的表现。

图 | 蚊子的基因驱动

产生抗性不只是坏消息

基因驱动不只是人类开发的一门新技术，它偶尔也会在自然界中出现。

几十年前，研究人员首先想到的是利用天然版本的基因驱动，即通过粗糙的方法如化学物质和辐射来产生驱动个体，加州大学河滨分校分子生物学博士后研究员Anna Buchman补充道：“这些遗传现象可以被操纵，进而在一个种群中传播基因或抑制一个种群”。

2003年，帝国理工学院的进化遗传学家Austin Burt提出了一种更精细的方法，被称为归巢核酸内切酶基因驱动，它能够瞄准DNA的特定部分并进行改变。

Burt在其开创性的论文以及后续的工作中也提到了抗性的潜在问题，并给出了一些解决方案。但多年来，由于可用技术的有限，在实验室中构建基因驱动相对来说比较困难。

随着遗传工程手段的发展，Burt的想法开始成为现实。2012年，科学家们发现了CRISPR-Cas9系统，这种基因编辑工具孵予了科学家们改变生物体遗传信息的能力。Cas9蛋白定位于特定的基因组位点，然后在该位置切断DNA双链，从而进行基因的删除、添加或替换。

CRISPR提供了一种相对简单的办法来实现基因驱动。首先，研究人员将CRISPR系统引入某一个生物个体中，使其染色体装配上CRISPR相关序列。随后，当该个体进行交配时，装配有CRISPR序列的染色体产生的Cas9蛋白会将来自另一亲本的相应染色体序列切断。后代的遗传机器在修复这一切口时就会复制来自第一个亲本的DNA版本（包含驱动序列部分），通过这种方式，基因驱动实现了自我复制，从而出现在两条染色体上，对每个后代来说情况都是一样的。

图 | Cas9蛋白将来自另一亲本的相应染色体序列切断

仅仅在CRISPR技术问世三年后，加州大学圣地亚哥分校的研究人员们就利用CRISPR将可遗传基因驱动序列插入到果蝇基因组中，使Burt的理论成为现实。如今，科学家们可以在网上订购必要的生物学工具，并在短短几周内构建出一个基因驱动系统。Messer表示：“对于那些有些遗传学背景的人，花个几百美元就可以做到这一点，因此我们就更需要对这项技术进行深入研究”。

基因驱动从实践层面来说可以分为不同类型，但最引人关注的主要是其中两种：替换和抑制。替换基因驱动是指改变特定的特征。例如，一种抗疟疾基因驱动可以改变蚊子的基因组，使其不再具有传播疟原虫的能力。在这种情况下，新基因将会迅速传播到野生种群中，以使所有野生蚊子都不再能携带疟原虫，从而有效阻止疟疾的传播。

抑制基因驱动的目的则是消灭整个种群。例如，一种能让生物的所有后代都为雄性的基因驱动将断绝该种群进行生殖的可能。

但野生种群对基因驱动的抵抗方式是不可预测的。“我们从过去的经验中了解到，蚊子，特别是能传播疟疾的蚊子，具有非常特殊的生物学特征和行为”，哈佛大学T. H. Chan公共卫生学院分子昆虫学家Flaminia Catteruccia说道：“这些蚊子比我们想象中的还难缠。对它们的工程化也比我们预期的更加困难”。事实上，这种不可预测性可能存在于任何物种中。

图片来源于网络

三篇刚发表于biorxiv上的文章试图通过不同的模型来理解这种不可预测性，哪怕是从比较浅显的层次。

康奈尔大学的研究小组使用了一种最基本的数学模型，来推测替换基因驱动中如何进化出抗性。这一模型专注于CRISPR切断DNA后的自我修复过程（基因驱动将CRISPR序列整合到每一个新的生物体中，该序列可自发进行剪切、复制和粘贴）。DNA断裂后进行的修复过程主要有两种，第一种被称为非同源末端连接，特征是发生断裂的DNA两端以随机的方式拼接回去。这一过程类似于删除句子中的一个短语，然后用字典中的任意一组单词替换它，虽然最终还能得到一个句子，但这个句子可能不再有实际句意了。第二种被称为同源重组修复，指的是通过参照模板序列来修复断裂的DNA。这一过程好比从一个句子中删除一个短语，然后复制一个已知的短语（该短语与上下文相符）进行替换。

非同源末端连接是抗性产生的来源。因为CRISPR系统需要定位到特定的DNA序列，而如果序列发生变化，基因驱动可能就无法继续传递给下一代。相反，如果采用同源重组修复，DNA序列不会发生明显变化，基因驱动仍能继续传递给后代。

康奈尔团队的模型对这两种情况进行了测试。“我们发现它实际上取决于两个因素：非同源末端连接发生的概率和种群的规模”，康奈尔大学的博士后研究员、堪萨斯大学进化遗传学家Robert Unckless说道：“如果你不能控制非同源末端连接，抗性就是不可避免的。但是抗性可能需要一定的时间才能传播开来，这意味着你可能仍能实现你的预期目标”。例如，如果目标是在城市周围建立一个由不会传播疟疾的蚊子群体组成的保护圈，基因驱动可能在抗性产生之前就能完成其工作。

另一项研究来自哈佛和麻省理工学院团队，他们也研究了非同源末端连接，并且还进一步提出了解决方案：通过设计针对同一基因中多个位点的基因驱动。“只要其中的一个在其位点能发生剪切，基因驱动就能复制下去。”哈佛大学博士生、该论文的第一作者Charleston Noble说道：“有很多机会让它持续运行下去”。

Noble表示，基因驱动也可以针对一个必需基因（突变或缺失该基因会致死）。生物体可能想发展出抵抗基因驱动的能力，但它们不能承受失去必需基因的代价。

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第三篇文章来自德克萨斯大学奥斯汀分校团队，该团队采用了不同的方法。它们从个体行为的角度研究了抗性的产生。例如，目标群体可能会停止与被改造的个体进行繁殖，从而阻止基因驱动。

“数学模型表明，如果一个种群的繁殖在某种程度上趋近于自交，那么基因驱动在该群体中的效果要明显低于随机种群”来自奥斯汀分校的论文作者、进化生物学家James Bull说道：“这不仅取决于序列的进化。可能有更多的事件发生以阻止基因驱动”Bull补充道：“我怀疑这还只是冰山一角”。

Noble表示：除了从目标物种的基因组位点产生外，抗性还可能延伸到周围的环境中。例如，如果一种蚊子被设计为具有抗疟疾的能力，那么寄生虫可能也会发展出抗性，从而产生出新的传染方式。

不是bug，而是特征

如果基因驱动的目的是将某种特征扩散到一个种群中，那么，产生抗性似乎是一件坏事。例如，如果一种基因驱动在一整个蚊子种群都变得无法传播疟疾之前失效，那么疟疾仍将继续传播。但是在冷泉港实验室的这次会议上，Messer提出了相反的想法：“让我们接受产生抗性这一事实的存在，这相当于提供了一种有效的安全防控机制”。基因驱动可能会扩散以阻止某一地区的疾病传播，但在它扩散到全世界的蚊子之前肯定就已经停下来了，这减少了造成未知环境危害的概率。

并不是每个人都支持这种相对乐观的看法。加利福尼亚大学圣地亚哥分校的遗传学家Ethan Bier说道：“这是一种有失偏颇的说法”，他表示，虽然这种策略对研究很重要，但研究人员不能被误导，从而认为抗性的产生为他们的基因驱动研究提供了缓冲和安全保障。

尽管数学模型很有帮助，但研究人员强调，模型并不能代替实际情况。生态系统太复杂了。Esveltno说道：“我们没有在真实环境下进行实验的经验，因为事情可能会向我们可控的范围之外发展。我们从没有做过类似的实验，也因此，这些建模研究是非常重要的，它们可以告诉我们可能会发生什么。但是，当系统如真实情况一样复杂时，我也不太愿意过度依赖建模和预测结果”。

图片源自于网络

Messer希望将他的理论工作应用到现实世界中，至少在实验室范围内。他目前在康奈尔大学指导一项基因驱动研究，该研究追踪了一个笼子中的约5000只果蝇，这比以往实验中研究基因驱动抗性所用到的动物数量都多。该基因驱动被设计为能在种群中传播红色荧光蛋白。在特殊的光线下，蛋白质会发出红色荧光，这有助于直接观察基因驱动在抗性出现前所能到达的位置。

这些实验很可能会促进下一代计算机模型的开发，以使我们能更精确地对大型野生种群进行工程化。

其它一些团队也在进行着类似的实验：例如，Esvelt和Catteruccia与哈佛医学院的遗传学家George Church合作，开发出一种针对蚊子的基因驱动，他们声称这种驱动将不会受到抗性的影响。他们计划在同一基因中插入多个驱动器，这也正是上面提到的哈佛/麻省理工学院的论文中展示的策略。

“我认为这很有趣，因为这种理论和实证之间的来回交替是真实存在的”，Unckless说道：“我们仍处于研究的早期阶段，但这两方面的发展将会帮助我们做出明智和符合伦理准则的决策”。

参考链接：

https://www.quantamagazine.org/gene-drives-will-clash-with-evolution-20160908/

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作者/捉蝴蝶的猫

审核/莫十二

编辑/杳心

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