2025年合成生物学创新赛
第6期《科普专栏》
文章来自沈阳药科大学 SYPHU-China团队
题为：抗微生物肽：来自自然的“微生物克星”
什么是抗菌肽？
抗菌肽（Antimicrobial Peptides，简称AMPs）是一类由20–50个氨基酸组成的天然短肽，广泛存在于人类、动物、植物甚至微生物体内。它们是生物体天然免疫系统的重要组成部分，能够快速识别并杀灭入侵的细菌、真菌、病毒，甚至某些癌细胞。
AMPs并不是新近发现的分子。早在20世纪80年代，研究人员就在昆虫和青蛙的皮肤中分离出具有抗菌作用的肽类物质。随着分子生物学和基因组学的发展，AMPs的研究在过去几十年里迅速发展，尤其在抗生素耐药性日益严重的当下，AMPs作为替代抗生素的新型抗菌剂受到了广泛关注。
抗菌肽是如何杀菌的？
AMPs与传统抗生素最大的不同在于它们的作用机制多为非特异性，这使得病原体不易产生耐药性。它们主要通过以下三种方式发挥抗菌作用：
1.破坏细胞膜结构
AMPs具有两亲性——既有亲水部分也有疏水部分，这种结构特征使其可以迅速插入病原体的细胞膜中，从而造成膜结构紊乱，形成孔洞，导致细胞内容物泄露，最终杀死病原体。
常见的膜破坏模型包括：
桶状孔模型（Barrel-stave）
地毯模型（Carpet）
蚕食模型（Toroidal-pore）
2. 干扰胞内靶点
某些AMPs进入细胞内部后，会与DNA、RNA或蛋白质相互作用，抑制转录、翻译或蛋白折叠等过程，影响细菌代谢或复制。
3. 免疫调节作用
一些AMPs还能够激活宿主免疫系统，如刺激趋化因子的表达、调节炎症反应、促进伤口愈合。这使得它们在治疗感染性疾病时具备双重功能。
抗菌肽的来源与多样性
AMPs种类繁多，已经发现超过3000种，比如一些人类防御素（defensins）、猫elicidins这些来自哺乳动物的抗菌肽；青蛙皮肤中的magainin这类来自昆虫与两栖动物的抗菌肽；还有一些植物中的抗菌肽，比如豌豆中的thionin。除此之外，微生物本身也会产生很多抗菌肽，这个肽本身也会使他们具有抵御外来扰动的能力，并且也是对人体有益的抗菌肽，比如乳酸菌产生的bacteriocin（细菌素）。
后来随着抗菌肽数据库的完善以及计算机算力的提升，针对特定的病原微生物人工设计合成抗菌肽已经是抵御耐药性的新方法，基于天然肽优化的结构提高其稳定性与广谱性，这对未来的抗菌肽研究有着重要的潜力。
AMPs的多样性也反映在其结构上，有α螺旋型、β折叠型、环状肽等不同形式，这些结构赋予其特定的靶向能力和稳定性。
AMPs的优势与挑战
一相比于化学药物抗菌肽有着独特的优势，它有着光谱抗菌性，对革兰氏阳性菌、阴性菌、真菌甚至部分病毒都有效；同时由于作用机制主要是破坏膜结构，细菌较难通过突变逃避，这也是低耐药性的结构基础；抗菌肽本身也有一些免疫调节能力，可以配合宿主免疫系统发挥更强的抗感染效果；此外抗菌肽的结构极其简单，可通过人工改造优化结构，提升其选择性与稳定性。
但是正因抗菌肽本身依赖自身的电荷这就导致某些AMPs会对宿主细胞有一定的毒性，尤其是一些阳离子抗菌肽会对红细胞产生溶血性毒害。同时因为多肽的稳定性差，在人体内易被蛋白酶降解，这就需要设计好的药物载体；此外化学合成和天然提取的生产成本高；此外抗菌肽在体内的分布、代谢与清除路径尚不明晰，药代动力学仍待研究。
结语：来自大自然的“抗菌密码”
据统计，截至2024年，已有数十种AMP进入临床研究阶段，其中包括人源LL-37、蜂毒肽melittin的衍生物等。
抗菌肽的研究不仅代表了自然界亿万年进化的智慧结晶，也为人类抗击耐药菌提供了新的希望。尽管面临挑战，但随着合成生物学、纳米技术和人工智能的不断融合，AMPs有望在未来成为抗感染、抗癌乃至智能药物设计领域的重要武器。
抗菌肽，或许就是我们破解“后抗生素时代”困局的那把钥匙。
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