导言
减少tau蛋白纤维状聚集体一直是阻止阿尔兹海默症 (AD)进展的一种潜在方案。来自加州大学洛杉矶分校的David S.Eisenberg教授研究组在之前的研究中发现，D型对映体肽（D-peptide）D-TLKIVWC可以仅靠环境热扰动，将从AD患者脑组织中提取的超稳定tau蛋白纤维丝降解成良性片段。本研究中使用了包括透射电镜、原子力显微镜在内的多种手段对D-peptide介导的tau蛋白纤维解聚机制进行了深入研究，并特别使用了来自布鲁克的高速原子力显微镜NanoRacer来观察单个tau蛋白纤维的动态降解过程。（Hou et al. Nature, 2025）
在之前的工作中，Eisenberg研究组发现短肽D-TLKIVWC可以降解tau蛋白纤维而其六氨基酸类似物D-TLKIVW缺乏该功能。斑点印迹实验结果表明，此D型短肽及其变体D-TLKIVWX（X=I, S, R, D, E, K, T, C, A or V）可在不同程度上降解AD-tau蛋白纤维。降解效率按从高到低排序为：输水性氨基酸（X=I, V, or A），极性氨基酸 （X= S or T）, 阳离子氨基酸 （X= R or K）, 阴离子氨基酸 （X= D or E）。在AD-tau蛋白纤维体外降解实验中，研究者发现在AD-tau蛋白纤维（图一A中红色箭头所指）降解的同时，会有D-peptide形成新的类淀粉样蛋白纤维（图一A中蓝色箭头所指）。而AFM与Cryo-EM的分析结果显示，此类淀粉样蛋白纤维具有右旋结构（图一 B&C）。该D-peptide的右旋结构随后被进一步证明与其降解AD-tau功能直接相关（图二）。
图一：A) D-TLKIVWX（X=I，S or R）与AD-tau蛋白纤维孵育后的TEM图像；B）D-TLKIVWI 形成类淀粉样蛋白纤维的Cryo-EM结构；C）D-TLKIVWI类淀粉样蛋白纤维的AFM图像。
图二：D-peptide通过其类淀粉样纤维的形成而实现对AD-tau蛋白的降解。A) 通过对D-TLKIVWX中的D-isoleucine进行N-甲基化修饰（即D-TLK(N-Me-I)VWX）使得其无法再形成类淀粉样纤维，而D-TLK(N-Me-I)VWX与AD-tau蛋白纤维进行孵育后并不能使其降解；B) AD-tau与D-TLKIVWI 孵育 0小时、1小时、3小时、6小时、24小时及 48 小时后的负染透射电镜图像。其中，AD-tau、新形成的D-TLKIVWI 纤维及无定形产物分别用红色、蓝色和品红色箭头标记
D-peptide类淀粉样纤维与AD-tau蛋白质纤维复合物的冷冻捕获结构，仅呈现了蛋白质纤维在拆解过程中的静态快照。但高速原子力显微镜（HS-AFM）却能直接观察到其解聚过程。研究人员使用布鲁克HS-AFM NanoRacer观察到单个AD-tau纤维片段化并降解至小分子的全过程（图三）
图三：通过高速原子力显微镜（HS-AFM）观察到，AD-tau与D-TLKIVWI孵育6小时后发生断裂。AD-tau的易断裂沟槽用红色箭头标记，AD-tau的断裂片段用蓝色箭头追踪，每个片段长度为25纳米。比例尺为 40 纳米。
这些模拟淀粉样纤维本身具有右旋扭曲，但在与AD-tau形成复合物时，受模板约束被迫采用左旋构象。当左旋的、处于应变状态的模拟淀粉样纤维转换为右旋的、松弛状态时，其伴随的应变释放会产生足够的扭矩，从而破坏tau分子间的局部氢键，最终导致AD-tau断裂。（图四）这种应变释放机制似乎也存在于其他淀粉样纤维丝解聚的案例中，可能为开发针对淀粉样疾病的疗法提供新路径。
图四：D-TLKIVWX短肽诱导AD-tau蛋白纤维降解的应变释放推测机制。
（实验细节与结果请参见原文）
网址链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09244-z
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推荐人：曹旭 布鲁克纳米表面仪器部 应用科学家
