[文献资料]不可逆电穿孔治疗肝癌的初步经验

摘要

介绍

肝肿瘤热消融是一种成熟的技术，针对肿瘤较小的患者，有一定消融边界。由于热损伤会导发病率，因此在对热损伤敏感的大胆管附近不宜采用热消融方法。不可逆电穿孔（IRE）可以在不损害胆树的情况下治疗这些肿瘤。该方法相对较新，已被临床证明是可行及安全的，有望达到肿瘤学结果。

方法

对42例不能进行肿瘤切除术或热消融治疗的患者（12例女性，30例男性）进行50次治疗，患者肿瘤数总计59处。结直肠癌肝转移（CRCLM）占51%，肝细胞癌（HCC）占34%。70%的治疗是在立体定向CT引导下进行的。

结果

81%的治疗获得初步成功。所有未消融患者都重新接受治疗。术后3个月局部复发率为3%，1年局部复发率为37%。并发症发生率低，仅2例有严重并发症（clavein-Dindo 3b-5级），30天内无死亡率。

结论

对于不适合热消融的肿瘤，IRE是安全的，在一组被认为无法进行切除术的肿瘤患者中，63%的患者在一年后没有局部复发。IRE在治疗靠近不适合热消融的热敏感结构、切不可进行切除术的肝肿瘤中起作用。

证据级别：4级，病例系列。

关键词：不可逆电穿孔、纳米刀、消融、肝转移、结直肠癌、肝癌

1. 介绍

肝癌的局部消融治疗是结直肠癌肝转移（CRCLM）和原发性肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）的既定技术[1,2]。在最近的国际指南中，小于3厘米的肿瘤消融术被认为是肿瘤切除术的替代方法[3,4]。热疗是最常用的方法是，其目的是使肿瘤凝固性坏死。最常用的有射频消融（RFA）和微波消融（MWA）[5,6]。因为胆管和肠等邻近结构的侧支损伤风险，以及大血管冷却导致热量不足的风险，即所谓的热沉效应[5]，这些方法也有一些限制。

不可逆电穿孔是一种较新的非热局部消融法。通过施加短脉冲直流电，在肿瘤细胞上产生电场，在细胞膜上形成纳米孔，从而干扰细胞的稳态，并导致细胞发生凋亡。治疗区内没有热

效应，因此可以在不影响血液或胆汁流动的情况下治疗靠近大血管和胆管的肿瘤[7]。内皮细胞和胆管细胞也受到电场的影响，但血管壁和胆管中的胶原基质不受电场的影响，治疗后血管和胆管功能可进行再上皮化和保存[8,9]。

以前关于肝脏IRE的出版物是5-71例患者的病例系列和各种诊断和适应症。这些研究主要集中在安全性和短期结果方面[[10-18]。一项研究提出了中位随访期为35.7个月的长期生存分析[16]。

这项研究的目的是报告50个连续肝脏IRE治疗的可行性，短期的结果和并发症，重点是肝癌和CRCLM患者，切除术或热消融是不可能的。本文遵循艾哈迈德等人[19]所述术语和报告标准的最新标准。

2. 材料及方法

2.1. 患者选择

所有病人都在多学科小组会议上讨论过。被认为不符合手术或移植条件的患者可能成为消融治疗的候选者。如果可能的话，这些病人采用MWA治疗。位于靠近中央胆管和/或门静脉分支的肿瘤，不允许安全的热消融，而采用IRE治疗，并纳入本次回顾性单中心研究。

2.2. 手术

所有手术均在全身麻醉和全身肌肉松弛剂下进行。采用高频喷射呼吸机（HFJV）使肝脏呼吸运动最小化。HFJV通过放置在正常气管导管内的小导管，使用高流量、短持续时间的空气脉冲，导致肝脏出现较小运动[20]、[21]、[22]、[23]。单次口服800毫克。磺胺甲恶唑和160毫克。Trimethoprim在干预前两小时给予术前抗生素预防。术后静脉血栓预防10天，每天用4500单位替加肝素。

这些手术在放射科通过经皮穿刺或在手术室通过开放式穿刺进行。由于CT-实验室运输问题，经皮超声引导的手术需在手术室中进行。

图像引导的方法有超声、超声与计算机断层扫描（CT）和/或磁共振成像（MRI）或立体定向CT引导（CAS-ONE，瑞士CAScination ）。CAS-ONE是一款立体定向CT引导的导航系统，可以让介入师看到肝脏的三维视图。通过两个红外摄像机追踪反光皮肤标记，如前所述，治疗探头可以在这个三维视图中以高精度引导[24]。该软件增加了新的功能，可以将多个治疗探头以预先设定的模式定位在预定的偏移位置，还可以通过精确的距离测量来评估实际的电极位置（图1）。经过这些软件的修改，CAS-ONE成为图像制导的首选。

图. 1

a） CAS-ONE，经CAScination AB许可转载，伯尔尼。 b） 规划穿刺针路径。彩色线表示规划的穿刺路径。c） 反光回射皮肤标记（绿色）和规划电极位置的三维视图。

当电极位置被接受时，在每对电极之间传递10-20个测试脉冲，并分析传递电流图，必要时调整电压。每个电极对之间至少传送70个处理脉冲，并分析显示传送电流的图表。如果在第一组和最后一组10个脉冲之间的电流增加，则接受传递电流。根据欧姆定律，电流的增加是组织电阻降低的迹象。

所有患者在介入治疗后立即进行放射学检查，在肾功能允许的情况下进行第二次造影，否则没有对比，以评估立即消融的结果并发现早期并发症，如出血或气胸。如果怀疑有残留肿瘤，并且扫描是在消融后直接进行的，则在相同的过程中进行第二次治疗。如果怀疑有残留肿瘤，并且扫描是在消融后直接进行的，则在相同的过程中进行第二次治疗。

治疗后，主要因尿潴留问题或是因回家时间长问题，患者在当天或过夜后可出院。

从第一年或直到复发，治疗结果每三个月评估一次，CT检查为HCC，MRI检查为CRCLM。在复发的情况下，对患者可再进行一次消融治疗或再次提交至MDT进一步讨论。在此时间段后的随访由转诊医生决定。

2.3. 数据收集

回顾性随访所有接受肝动脉栓塞治疗的患者，回顾术前调查的电子病历，采用clavein-Dindo分类法对肝脏、术前和术后并发症进行治疗[25]、住院时间、附加治疗（肝切除、消融、经动脉化疗栓塞术（TACE）或肝移植）和死亡率。所有相关的放射科医生（MB）进行回顾性检查。回顾术前和术后图像，以确定正确的肿瘤大小和节段位置。所有的术后图像都被复查，以确定是否和何时发生局部复发，或者是否在未经治疗的肝脏部位发现肿瘤。局部肿瘤复发被定义为在先前治疗肿瘤1cm范围内的复发。

所有患者都接受了至少12个月的随访。

2.4. 统计分析

非正态分布数据的中间值（范围）用于描述患者和肿瘤特征。各组间的差异用Mann-Whitney U检验或Fisher精确检验进行分析。统计显著性阈值设为α <0.05。生存率、局部复发时间和失控时间用Kaplan-Meier图表示。统计分析采用STATA 15（StataCorp，College Station，Texas 77845 USA）。

2.5. 伦理审批

从斯德哥尔摩哥德兰地区的区域伦理审查委员会获得伦理批准（EPN Dnr2016/2212-31/2）

3. 结果

IRE手术于2014年2月至2017年5月进行。对42例59个肿瘤进行了50次治疗，其中女性12例（29%），男性30例（71%）。大多数患者有CRCLM（20例，48%）或HCC（17例，40%）。其中30例（51%）为CRCLM，20例（34%）为HCC。三分之二的患者至少有一次肝内介入治疗，最常见的是肝切除术（18例，43%），其次是MWA（15例，36%）。36例（86%）有一个初步的治疗目的，6例（14%）在肝手术前作为第一阶段进行治疗，主要目的是清除肝转移瘤的残留。

一名患者被排除在全面分析之外。这是一位20岁男性，原发性胆汁性肝硬化，肝区第2段有一个15 mm的结节。在MDT会议上讨论后，决定进行活检，然后在相同的介入下进行IRE治疗。病理报告在活检标本中没有显示任何恶性肿瘤的迹象，因此病人不包括在复发分析中。这个病人在手术当天出院，30天没有任何并发症。

表1总结了患者特征。

表1

50项介入措施中的患者和肿瘤特征。胆管癌（CCC）、微波（MW）、射频（RF）、肝细胞癌（HCC）、不可逆电穿孔（IRE）、经动脉化疗栓塞（TACE）。

2014年9月进行了第一次立体定向CT引导下IRE手术，根据这一初步经验，超过80%的治疗是在CT引导下使用CAS-ONE系统进行的。两名患者因肿瘤离肠道太近而接受开放性手术治疗，由于之前的开放性手术，通过葡萄糖溶液输注造成的器官移位被认为是无效的。中位手术时间为167.5分钟，CT引导下为135 分钟。2 015年12月，一个用于放置多个针头和一个新电极架的软件更新，并投入使用，大大缩短了操作时间（前11次使用CAS-ONE的平均操作时间为198 分钟，而前20次使用CAS-ONE的平均操作时间为95 分钟，p <0001），但这一改进的一部分也是由于手术学习曲线。两组复发率无差异。

有一例手术并发症，血压峰值超过200毫米汞柱由于治疗肿瘤接近右肾上腺。当脉冲输出中止时，血压立即恢复正常。尽管血压升高，但所有的脉冲都能发出。

一名包膜下出血患者为确认穿刺针的位置，完成CT扫描单未接受治疗。不过最后她接受采用MWA治疗肝癌，在成功进行的肝移植之前，因为血肿已经从胆管中转移肿瘤，因此现在可以进行治疗。

术后30天内出现并发症10例（20%）。其中8例为Clavien-Dindo1-3a级，2例为3b-4b级，3例有气胸，但无需留置胸腔引流管。

30天无死亡率，但是有一个病人由于潜在的肝硬化而肝衰竭，在手术46天后死亡。

手术特点和并发症总结见表2。

表 2

手术特点及并发症一览表。在手术过程中接受CT扫描的患者的辐射剂量。计算机辅助外科（CAS），剂量-长度乘积（DLP）。

11例治疗过的病灶（19%）在最初介入后的第一次放射学检查中有残留肿瘤的迹象。一位直肠癌转移患者在接受IRE治疗后接受化疗，并在IRE治疗三个月后进行半肝切除术。一位肝癌患者在IRE治疗后两个月，接受TACE治疗，然后再次复发，并在IRE初始治疗一年后进行肝移植。其余9例患者均接受了额外的消融治疗，其中3例为IRE，6例为MWA。这说明了这些患者可有多种治疗方式，肿瘤由于各种原因复发很常见，但往往可以再治疗。

对于其余患者，局部复发率定义为肿瘤切除后1 cm内复发，3个月时为3%，6个月时为26%，1年时为37%。图2显示了肝癌和CRCLM患者在IRE治疗后的首次复发。在此分析中不包括先前经IRE治疗的肿瘤的后续IRE治疗，该分析基于特定肿瘤的第一次IRE治疗。

图 2

Kaplan-Mayer估计显示肝癌（肝细胞癌）和结直肠癌（大肠癌肝转移）患者从第一次IRE治疗到第一次局部复发的时间。不可逆电穿孔。

对于任何有意义的肿瘤特异性分析来说，非结直肠来源的肝转移患者数量太少。

在该材料中未发现沿电极束（扩散）的局部复发迹象。

对所有局部复发的患者进行再干预。2例接受新的IRE治疗，1例额外的MWA，5例接受MWA治疗，2例行半肝切除术，1例行TACE，1例行酒精注射治疗。

局部消融治疗后，再次介入治疗的需求并不少见，15名患者（36%）曾接受过MWA治疗。对所有局部复发的患者进行再治疗，目的是继续治疗，直至病情失控。失控被定义为一种由于压倒性的肝肿瘤或远处转移而无法再进行治疗的情况，这些转移被归类为无法以治疗为目的进行治疗。失控时间如图3所示。

图3

Kaplan-Mayer估计显示从第一次IRE治疗到患者不再是预期治疗的候选者的时间。不可逆电穿孔。肝癌。结直肠癌肝转移。

6例患者在附加治疗前作为第一步进行治疗，均采用CRCLM。其中三个病人进行了半肝切除术。一位病人接受了门静脉栓塞术，但在六周后进行手术时，他有广泛的转移性疾病。一名患者在原发性肿瘤手术前接受了IRE作为第一步，并在第二阶段继续进行MWA治疗，并且在初始IRE治疗两年后仍然存活。一名患者在随访中出现多处转移，无法进一步治疗。

HCC和CRCLM患者的生存分析分别进行，如图4所示。

图4

Kaplan-Mayer估计显示肝癌（肝细胞癌）和结直肠癌肝转移患者在首次IRE治疗后的总体生存率。不可逆电穿孔。

4. 结论

这项研究是在指定单位进行的前50次IRE治疗的结果。最重要的结果是治疗安全，复发率可接受，61%的患者在12个月内无局部复发。

70%的治疗是在立体定向CT引导下进行的，使用CAS-One系统辅助电极放置。一个重要的软件改进加上高效的团队工作，大大缩短了手术时间。手术时间很重要，这主要是考虑到患者的风险，例如，在CT机架上长时间伸展肩膀后臂丛神经损伤，但从后勤角度来看，CT实验室的时间有限。

消融不彻底发生率比较高，19%，可以用肿瘤的手术位置来解释。邻近较大的胆管或肠道，使得电极的放置要求更高。消融不彻底的发生率与其他研究相似。汤姆森等人1个月和3个月后的随访表明，83%（15/18）的肝癌患者和50%的肝转移患者肿瘤完全消融[26]，Nissen等人表明18.5%的肿瘤由于消融不彻底或早期复发需要再治疗[27]。11例消融不彻底的患者中，9例接受了新的消融治疗。其中6例可以接受MWA，因为初步的IRE治疗成功地消融了靠近热敏感结构的部分肿瘤。这可能是以后IRE的一个重要角色，只切除肿瘤最困难的部分，然后使用MWA或其他热消融技术治疗更大的肿瘤。

全组术后6个月局部复发率为26%，1年复发率为37%。在最大的两组患者中，HCC和CRCLM在12个月时的局部复发率分别为17%和38%。3个月和6个月的复发率与之前公布的数据相似[18,26,27]。

Distelmaier等人公布的数据显示沿电极路径的局部复发[28]。因此，所有局部复发患者的放射学检查都进行了复查，没有发现沿电极路径的局部复发迹象。一种解释可能是，在本系列中，只要有可能，就把电极放在肿瘤周围而不是肿瘤内部。

30天的并发症发生率与先前公布的数据[16,18]相似，很少出现严重并发症。

在本报告中，我们使用了一个新术语：“失去控制的时间”。在局部消融治疗的本质上，再消融是常见的。有人可以说这是所用方法的一个弱点，但另一方面，这些手术是经皮进行的，并发症很少，即使在大的肝脏手术后，对新肿瘤复发风险高的患者群体住院时间也很短。术语“失去控制的时间”显示了尽管新的肿瘤复发，治疗意图保持的时间。

转移性结直肠癌的生存率在过去十年里有所提高[29,30]。这被认为是因为更好的多学科治疗与切除，消融和新的肿瘤治疗。结直肠癌肝转移患者中约有17-25%是肝切除的候选者，三年生存率为80%，而不能切除术的患者为12%[29,30]。

这项研究中的病人都被认为是不能切除的。大多数患者的随访时间还未达到3年，但对有随访时间的患者，存活率超过30%。

这项研究的一个优势是对患者进行全面细致的随访。所有患者在治疗后定期随访一年，此后电子病历允许进一步随访患者，包括临床和放射学报告。

一个明显的弱点是研究的回顾性数据仅来自一个机构。

基于这些结果，IRE在接近热敏感结构的肝脏肿瘤的治疗中有其作用，而热消融方法是不合适的。对于这一组患者，在许多情况下没有其他的消融或外科治疗是一个选择，内燃可以是一个有价值的工具，在多模式治疗策略可用。

基金

这项研究没有得到任何资助。

利益冲突

无

伦理审批

在涉及人类参与者的研究中执行的所有程序均符合机构和/或国家研究委员会的道德标准、1964年《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案或类似的道德标准。

知情同意

这项研究已获得斯德哥尔摩-哥德兰地区区域伦理审查委员会的批准（EPN Dnr2016/2212-31/2），并且放弃了知情同意的必要性。

出版许可

对于这种类型的研究，不需要发表同意书。

参考文献

1. Wells S.A., Hinshaw J.L., Lubner M.G., Ziemlewicz T.J., Brace C.L., Lee F.T., Jr Liver ablation: best practice. Radiol. Clin. North Am. 2015;53(5):933–971. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

2. Li D., Kang J., Madoff D.C. Locally ablative therapies for primary and metastatic liver cancer. Expert Rev. Anticancer Ther. 2014;14(8):931–945. [PubMed] [Google Scholar]

3. Ayuso C., Rimola J., Vilana R., Burrel M., Darnell A., Garcia-Criado A. Diagnosis and staging of hepatocellular carcinoma (HCC): current guidelines. Eur. J. Radiol. 2018;101:72–81. [PubMed] [Google Scholar]

4. Forner A., Reig M.E., de Lope C.R., Bruix J. Current strategy for staging and treatment: the BCLC update and future prospects. Semin. Liver Dis. 2010;30(1):61–74. [PubMed] [Google Scholar]

5. Ahmed M., Brace C.L., Lee F.T., Jr., Goldberg S.N. Principles of and advances in percutaneous ablation. Radiology. 2011;258(2):351–369. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

6. Aerts M., Benteyn D., Van Vlierberghe H., Thielemans K., Reynaert H. Current status and perspectives of immune-based therapies for hepatocellular carcinoma. World J. Gastroenterol. 2016;22(1):253–261.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

7. Narayanan G., Bhatia S., Echenique A., Suthar R., Barbery K., Yrizarry J. Vessel patency post irreversible electroporation. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2014;37(6):1523–1529. [PubMed] [Google Scholar]

8. Rubinsky B., Onik G., Mikus P. Irreversible electroporation: a new ablation modality--clinical implications. Technol. Cancer Res. Treat. 2007;6(1):37–48. [PubMed] [Google Scholar]

9. Xiao D., Yao C., Liu H., Li C., Cheng J., Guo F. Irreversible electroporation and apoptosis in human liver cancer cells induced by nanosecond electric pulses. Bioelectromagnetics. 2013;34(7):512–520.[PubMed] [Google Scholar]

10. Cannon R., Ellis S., Hayes D., Narayanan G., Martin R.C., 2nd Safety and early efficacy of irreversible electroporation for hepatic tumors in proximity to vital structures. J. Surg. Oncol. 2013;107(5):544–549.[PubMed] [Google Scholar]

11. Cheung W., Kavnoudias H., Roberts S., Szkandera B., Kemp W., Thomson K.R. Irreversible electroporation for unresectable hepatocellular carcinoma: initial experience and review of safety and outcomes. Technol. Cancer Res. Treat. 2013;12(3):233–241. [PubMed] [Google Scholar]

12. Hosein P.J., Echenique A., Loaiza-Bonilla A., Froud T., Barbery K., Rocha Lima C.M. Percutaneous irreversible electroporation for the treatment of colorectal cancer liver metastases with a proposal for a new response evaluation system. J. Vasc. Interv. Radiol. 2014;25(8):1233–1239. e2. [PubMed] [Google Scholar]

13. Scheffer H.J., Nielsen K., van Tilborg A.A., Vieveen J.M., Bouwman R.A., Kazemier G. Ablation of colorectal liver metastases by irreversible electroporation: results of the COLDFIRE-I ablate-and-resect study. Eur. Radiol. 2014;24(10):2467–2475. [PubMed] [Google Scholar]

14. Cheng R.G., Bhattacharya R., Yeh M.M., Padia S.A. Irreversible electroporation can effectively ablate hepatocellular carcinoma to complete pathologic necrosis. J. Vasc. Interv. Radiol. 2015;26(8):1184–1188.[PubMed] [Google Scholar]

15. Langan R.C., Goldman D.A., D’Angelica M.I., DeMatteo R.P., Allen P.J., Balachandran V.P. Recurrence patterns following irreversible electroporation for hepatic malignancies. J. Surg. Oncol. 2017;115(6):704–710. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

16. Niessen C., Thumann S., Beyer L., Pregler B., Kramer J., Lang S. Percutaneous Irreversible Electroporation: long-term survival analysis of 71 patients with inoperable malignant hepatic tumors. Sci. Rep. 2017;7:43687. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

17. Sutter O., Calvo J., N’Kontchou G., Nault J.C., Ourabia R., Nahon P. Safety and efficacy of irreversible electroporation for the treatment of hepatocellular carcinoma not amenable to thermal ablation techniques: a retrospective single-center case series. Radiology. 2017;284(3):877–886. [PubMed] [Google Scholar]

18. Fruhling P., Nilsson A., Duraj F., Haglund U., Noren A. Single-center nonrandomized clinical trial to assess the safety and efficacy of irreversible electroporation (IRE) ablation of liver tumors in humans: short to mid-term results. Eur. J. Surg. Oncol. 2017;43(4):751–757. [PubMed] [Google Scholar]

19. Ahmed M., Solbiati L., Brace C.L., Breen D.J., Callstrom M.R., Charboneau J.W. Image-guided tumor ablation: standardization of terminology and reporting criteria--a 10-year update. J. Vasc. Interv. Radiol. 2014;25(11):1691–1705. e4. [PubMed] [Google Scholar]

20. Abderhalden S., Biro P., Hechelhammer L., Pfiffner R., Pfammatter T. CT-guided navigation of percutaneous hepatic and renal radiofrequency ablation under high-frequency jet ventilation: feasibility study. J. Vasc. Interv. Radiol. 2011;22(9):1275–1278. [PubMed] [Google Scholar]

21. Biro P., Spahn D.R., Pfammatter T. High-frequency jet ventilation for minimizing breathing-related liver motion during percutaneous radiofrequency ablation of multiple hepatic tumours. Br. J. Anaesth. 2009;102(5):650–653. [PubMed] [Google Scholar]

22. Denys A., Lachenal Y., Duran R., Chollet-Rivier M., Bize P. Use of high-frequency jet ventilation for percutaneous tumor ablation. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2014;37(1):140–146. [PubMed] [Google Scholar]

23. Galmen K., Harbut P., Freedman J., Jakobsson J.G. High frequency jet ventilation for motion management during ablation procedures, a narrative review. Acta Anaesthesiol. Scand. 2017;61(9):1066–1074. [PubMed] [Google Scholar]

24. Engstrand J., Toporek G., Harbut P., Jonas E., Nilsson H., Freedman J. Stereotactic CT-Guided percutaneous microwave ablation of liver tumors with the use of high-frequency jet ventilation: an accuracy and procedural safety study. AJR Am. J. Roentgenol. 2017;208(1):193–200. [PubMed] [Google Scholar]

25. Dindo D., Demartines N., Clavien P.A. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann. Surg. 2004;240(2):205–213.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

26. Thomson K.R., Cheung W., Ellis S.J., Federman D., Kavnoudias H., Loader-Oliver D. Investigation of the safety of irreversible electroporation in humans. J. Vasc. Interv. Radiol. 2011;22(5):611–621. [PubMed] [Google Scholar]

27. Niessen C., Beyer L.P., Pregler B., Dollinger M., Trabold B., Schlitt H.J. Percutaneous ablation of hepatic tumors using irreversible electroporation: a prospective safety and midterm efficacy study in 34 patients. J. Vasc. Interv. Radiol. 2016;27(4):480–486. [PubMed] [Google Scholar]

28. Distelmaier M., Barabasch A., Heil P., Kraemer N.A., Isfort P., Keil S. Midterm safety and efficacy of irreversible electroporation of malignant liver tumors located close to major portal or hepatic veins. Radiology. 2017:161561. [PubMed] [Google Scholar]

29. Gudrun Lindmark I.S. Tjock- och Ändtarmscancer, Nationellt vårdprogram. https://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/tjock--och-andtarm-anal/vardprogram/nvpkolorektalcancer_2016-03-15.pdf2016

30. Engstrand J., Nilsson H., Stromberg C., Jonas E., Freedman J. Colorectal cancer liver metastases - a population-based study on incidence, management and survival. BMC Cancer. 2018;18(1):78.