【自闭症专辑】“广谱”能教给我们关于自闭症的信息以后症状的严重程度？

Rebecca Wiensenthal的长子John3岁开始上学时，她才开始担心孩子的语言发展。John的话并不是很多，而且他说话的时候经常会用自己发明的词- 比如用“mop“代表牛奶（milk）- 老师无法理解的词。“我的丈夫不得不为老师们制作一本字典，这样他们才能理解John在说什么，”Wiensenthal说。但Rebecca自己的语言发展也比较晚，然后突然在她3岁时顺利的开始造句。她认为她儿子的语言可能遵循和她自己相同的模式。

Wiensenthal说，在他5岁时，John用的词语和他身边的同龄人一样，尽管这些词语的顺序经常是错误的- “像Yoda（电影“星球大战”里的一个人物）一样”。在老师建议他接受发育条件测试后，Wiesenthal带John去看了专科医生，并最终发现他患有自闭症。

现年18岁的约翰并不是这个家族中唯一的一个患者。他15岁的弟弟Benji也在小时候被诊断出有自闭症。（家里的另外两个兄弟，Jesse和David，没有自闭症。）

在John被诊断出来十多年后，他的父亲Rallis，一名犹太拉比，也被诊断出患有自闭症。“这个诊断解释了很多，”Wiensenthal笑着说。“[Rallis]就像John和Benji。他们都不喜欢生活上的改变。“比方说，当她必须搬家具或更换浴室设施时，Wiensenthal说她的丈夫必须离开家，而她的两个患有自闭症的儿子也会试图把搬走的家具原样放回原处。

事后看来，Wiensenthal怀疑她已故的父亲，一位科学老师，也患有自闭症。他从没有接受诊断但是不喜欢社交，并且像许多患有自闭症的人一样，需要有很严格的日常作息。“他不喜欢我们家来客人，”她说。家里用餐必须完全相同：“星期一，我们吃这个; 星期二我们吃那个。我们总是吃土豆，肉和蔬菜; 我必须争取才能吃到米饭或面条。”

该家庭的一半是在自闭症谱系上，一半不在。这一点让伊利诺斯州埃文斯顿西北大学神经发育障碍实验室主任Molly Losh对Wiesenthal的家庭很感兴趣。Losh正在研究“广泛自闭症表型”，这是一系列可能会出现在多达二分之一的自闭症患者父母和兄弟姐妹中的亚临床特征 － 社会行为，语言差异，感官敏感性。Losh说，这些自闭症患者亲属身上微小的特征并不足够产生自闭症，但仍然可以作为研究病情的有用现象。“我们认为它是自闭症遗传基因因素的提纯表达。”

到目前为止，大多数科学家对自闭症遗传学的了解都来自于研究影响显著的罕见和自发突变。关于常见遗传变异的知识要少得多，但是至少1%的人口会发生这些常见变异，而且这些变异是自闭症遗传风险的主要原因。“这些不起眼的遗传变异存在于我们所有人中，并且导致复杂的人类特征如语言，认知风格和社交功能的变化，”Losh说。她和其他人正试图通过研究Wiesenthal这种同类家族，以及鉴定这些家族中出现的遗传特征，或称为“内表型”，来了解这些特征及其内在的生物学机理。

由此获得的见解也可能引导研究人员发现早期治疗的新机会。

广泛自闭症表型的概念源于精神病学家Susan Folstein和Michael Rutter具有里程碑意义的研究。在1977年，他们进行了第一次关于患有自闭症的双胞胎研究，分析了21组英国双胞胎，同卵和异卵，兄弟二人其中至少有一人患有自闭症。他们的研究显示在同卵双胞胎中，双胞胎二人都患有自闭症的可能性更大，从而为自闭症的遗传根源提供了强有力的证据。但即使双胞胎中只有一人患有自闭症，有时未受影响的双胞胎个体的语言学习能力也会延迟，并且拼写和阅读会有困难。这一发现使Folstein和Rutter得出结论：“自闭症与更广泛的认知障碍在遗传上相关联。”

Folstein在20世纪90年代初追求这一想法，对自闭症儿童的父母进行了一些初步研究。她的团队注意到，例如，一些自闭症儿童的父母说话时有轻微的语言困难，当时与Folstein一起工作的Landa回忆道。“他们的谈话互换时间过长，或者有时他们在组建自己的想法时遇到了很多困难。”

1991年，该团队坐下来与Joseph Piven进行比较，后者也注意到自闭症儿童父母的僵化思维等特征。Landa记得Piven描述了一位父亲的情况－他拒绝在上班途中给妻子寄一封信，因为这意味着他必须改变他的路线。“我们意识到，我们注意到的这些不同的特征与自闭症的特征产生共鸣，但它们是亚临床的特征，并非所有家庭成员都拥有这些状况，”Landa说。

Landa说，研究人员将他们所看到的这些特征描述为“自闭症的弱化变种”。在接下来五年内的一系列论文中，他们发现自闭症患者父母的自闭症特征高于患有唐氏综合症或普通儿童的父母。这些父母的精神疾病患病率也较高，尤其明显的是焦虑症，以及语言和社交技能方面的问题。Losh和她的团队在患有脆性X综合症的孩子的母亲们中发现了许多这些相同的特征，这些孩子占所有自闭症病例的5％。这些母亲们没有脆性X综合症，但她们的FMR1基因中有“预突变”，一种在条件下会突变等基因。“其中一些[母亲的特征]和广泛的自闭症表型中观察到的那些特征很相似，这令人兴奋，因为它暗示了FMR1基因与自闭症谱系障碍相关的特征，”Losh说。

她的团队还利用眼动追踪装置，发现一些自闭症儿童的父母有一些不那么明显的怪癖- 包括注意力的模式和语言处理，使这些父母与普通人和自闭症患者区分开来。

“船......星星......铅笔。”Wiesenthal喊出电脑屏幕上显示的一系列物体的名字。在冬天2月份的一天，她在Losh的实验室参加一些测试。她的眼睛由设备监控，从一个物体移动到另一个物体，从左到右，从上到下移动，好像她正在读一本书中的一页纸。她犹豫了一下，然后继续说道，“......椅子......鱼......钥匙。”她已经用颜色，字母和数字做了同样的练习。“我想知道我父亲在这个测试里的表现如何，”她做完测试后说道。

被测试的技能被称为“快速自动化命名”。表面看起来很简单，但人们阅读时，他们的眼睛通常会从一个单词或一个物体跳到另一个单词或物体，这个动作被称为跳视。在眼动仪的监视器上，这些跳跃在屏幕上显示为无数根细细的红线，就像散开的螺纹线轴一样。但是，要注册单词或物体时，读者的眼睛必须短暂停留在一个固定的点上，在屏幕上显示为红点。这种反应的时机要求大脑和感官输入，注意力和执行功能同步。“这是我们认知能力的间接窗口，”Losh实验室负责这项工作的研究生Kritika Nayar说。

对于普通人，一般是眼睛引路，看向正在被命名的物体下面的一到两个目标。普通人倾向于只关注一个点，他们一个物体接一个物体流畅地叫出名字，他们的红点稳稳地往前弹跳。自闭症患者看着屏幕上的物体并将其命名时没有那么流畅：他们的视线在被要识别的物体周围飞掠，然后才固定下来，他们总体上一直使用这种方法，在某些物体上卡住时会回顾以前的物品。在显示器上，红点大多随着命名的声音而移动，而不是在声音之前。

同时，具有广泛自闭症表型特征的自闭症患者的父母们在认知方面处于明显的中间带。他们给物体命名时比自闭症患者表现得更流畅，但与普通人相比，更容易陷入困境并凝视更多的“红点” - 这是他们在日常生活中从未注意到的事情。（如果参与者提出要求，Losh会分享结果; 尽管这些结果在群体差异方面非常显著，但对于个体参与者而言，这些结果并不一定有意义。）广泛的自闭症表型并不在患者中有统一的表现。但是，由于“快速自动化命名”是身体自动的反应并且与特定的大脑回路相关联，因此它可以作为自闭症和广泛自闭症表型的标记，Losh说。它还可以帮助我们找到自闭症的各种遗传因素。她说，“用这种方法研究基因行为的关联” 有可能比单纯研究自闭症更有效。

除了基因发现之外，发现广泛的自闭症表型也具有重要的临床价值：它可以帮助科学家了解自闭症特征如何随着时间的推移而演变。“这就是为什么研究与自闭症相关的这些亚临床方面表现非常重要的原因，不仅仅是为了进行遗传学研究，而是为了能够预测不治疗的后果是什么，”Landa说。她建议父母在出现任何发育延误的第一时间，为他们的孩子寻求专业支持。她说，不要选择等待与观察，（而应该）“边行动边观察。”

在确诊病情之前，患者可能就会表现出一些自闭症的遗传特征。例如，对双胞胎的研究表明，婴儿偏爱凝视眼睛和面部而不是其他物体就是被基因严格控制的。据2013年的一项研究显示，后来被诊断患有自闭症的孩子在年仅6个月的时候就对眼神接触的兴趣下降。

然而，并非所有对眼神接触过早表现出不感兴趣的婴儿都会被诊断出患有自闭症。结果可能取决于婴儿的其他遗传责任。例如，研究表明，在家庭中患有自闭症或广泛的自闭症表型，对于对眼神接触不感兴趣的婴儿进行自闭症诊断，相当于双重遗传命中：“这两个[因素]在发育上相互碰撞。华盛顿大学圣路易斯分校的精神病学和儿科学教授John Constantino说，这两者本身都不够，但这两种基因遗传的组合特别有害。

Constantino正在寻找其他早期特征，加上家族史，以便提供干预的机会。“如果我们知道这些广泛自闭症表型的离散因素是什么，并且可以在我们针对自闭症之前单独针对它们，那么我们可以在这些症状发生冲突之前避开这个冲突，”他说。

两个可能的因素是注意力缺陷多动障碍（ADHD）的倾向和运动技能的问题。在拥有患有自闭症的兄弟姐妹的婴儿中，在6个月时的运动技能发育不良可以预示24至36个月时的自闭症诊断和30和36个月时的薄弱语言发展。另外一项研究还发现，婴儿14个月时早期关节活动意识，社交和语言方面的问题预示着8至12岁时的社交沟通困难，即使是后来被归类为患有广泛自闭症表现而非自闭症的儿童。根据2011年的一项研究，应对社会和社交挑战的疗法可以使自闭症幼儿受益。“早期捕捉发育的问题可能对患者的发育过程产生正面的影响，”Landa说。

是否有可行的干预窗口尚不清楚，但基于几个原因，Constantino对此表示乐观。有些患有自闭症的女孩从未被诊断过，即使她们在婴儿时期表现出和患有自闭症的男孩有相同的特征。这可能是因为女孩在基因上患自闭症的概率比男孩要小。但也可能反映了某种后天学到的“补偿”。“不知何故，她们们能够改正她们的特征，我们希望通过干预的方式模仿她们，”他说。

夏洛茨维尔弗吉尼亚大学神经病学教授Kevin Pelphrey表示，和自闭症男孩和普通女孩相比，自闭症女孩和自闭症儿童的姐妹们会通过更多使用大脑，或使用大脑的不同部分来补偿她们社会交流方面的不足。“也许有这些微妙的社交困难，但也有这种补偿和弹性存在。”

Constantino还指出了一些自闭症双胞胎的“摆动空间”，尽管他们有相似的遗传基因，但他们自闭症的表现在严重程度上有所不同。例如，在2019年的国际自闭症研究协会年会上，Constantino和他的同事报告说，如果一对双胞胎整体上有更严重的自闭症特征，那么这一对双胞胎更可能表现出不同程度的自闭症特征。

在Kim Sebenoler的同卵双胞胎儿子的身上，这种摆动空间表现明显。18岁的Mark和Jack两人都患有自闭症，但Jack拥有较更强的语言技能和较好的社会意识。通过从参加Constantino的研究，Sebenoler发现她的基因里携带了一种与自闭症相关的罕见遗传变异，尽管她自己没有自闭症。她的女儿Sarah，20岁，三年前被诊断出患有自闭症。Sarah的症状没有她的弟弟们严重，但她也患有焦虑症和抑郁症。家里最年轻的孩子，11岁的Nicholas患有注意力缺陷多动障碍症（ADHD），但他没有自闭症。

Sebenoler和她的丈夫（她说他是一位“超级善于社交”的人）以前都不知道他们家里有任何自闭症的病史。但在他们的孩子被诊断出来之后，他们记起了一位基本没有社交能力的叔叔，这位叔叔因此无法找到工作。Sebenoler说，像她的四个孩子一样，她也有一些感官敏感问题。例如，她必须戴上塑胶手套才能触摸生鸡肉，因为她发现鸡肉的质感令人不安。“我想知道自己我为什么会这样，”她说。“我知道我有自己的问题，但我并不像我的孩子那样表现出自闭症的症状。”

对于许多家庭来说，学习广泛自闭症表型在实验室或诊所之外也具有实际价值。Landa说，当父母意识到他们有可能有注意力问题或焦虑症，或者感受不到微妙的社交线索时，这可以挽救他们之间的关系。“这些问题不只在自闭症圈子里存在。”

拥有一个患有自闭症儿子和女儿的Pelphrey也表示，广泛自闭症表型的观点在很多层面都很有用。“这是一种可以帮助您了解临床上如何与家人互动的理论，”他说。它还增加了样本量，从而扩展研究的可能性。他说，他在他自己身上和认识的人们身上看到了广泛自闭症表型的各种表现。他说，除此之外，广泛自闭症的特征也构成了一个有趣的世界。“具有广泛自闭症表型的人可以提供精确的观点，并且能够分析和争论他们的观点。这对于多元化社会是非常重要的。”

当父母看到自己和自闭症子女间的这种连续性联结时，它也可以提供一种纽带。“我会让父母谈论他们如何以更微妙的方式识别他们孩子的特征，”Losh说。一位父亲告诉她，他和他的自闭症儿子喜欢一起吹小号。“更重要的是，他们一起为他们的小号抛光，因为他们都享受着一丝不苟的常规。”

在Wiesenthal家庭中，父亲和儿子对犹太传统有浓厚的兴趣：Rallis花了将近二十四年时间编写了一本刚刚出版的祈祷书，而他的儿子John则是犹太精细法律的专家。

Rebecca本人几年前回到大学，计划于2020年5月毕业，获得健康科学管理学位。仪式在犹太安息日的星期六举行。而细心的John已经观察到，毕业典礼所在的建筑物属于他们的eruv，在那里犹太人可以在安息日行走。