γ-内酰胺广泛存在于生物活性天然产物、合成药物、农用化学品和功能材料中。如图1a所示，γ-内酰胺类化合物已被用作β-内酰胺酶I、植物生长调节剂II, 以及治疗高血压、疼痛、神经系统紊乱及其相关疾病的药物（III和IV）。在γ-内酰胺的α-位引入羟基不仅可增强分子与靶蛋白的结合能力，提高化合物的生物药物活性，而且还可以通过羟基衍生化实现γ-内酰胺分子结构多样性，为功能分子开发提供更丰富的物质基础，如图1a化合物II、III和IV。目前，虽然已有众多方法可用于γ-内酰胺的合成，但用简单易得原料实现α-羟基-γ-内酰胺的直接、选择性与多样化合成是尚未解决的一个合成难题。
图1. 代表性γ-内酰胺及还原阻断策略设计合成α-羟基-γ-内酰胺
硝基芳烃是一类大宗化学品，其还原过程会产生多种具有丰富反应性中间体。精准利用某一中间体为发展新型串联反应奠定了基础。然而，还原中间体多为热力学不稳定物质，极易发生过度还原而生成芳胺及其衍生副产物。针对这一挑战，张珉课题组以问题为导向，通过发展双功能负载型钴催化剂，实现了硝基芳烃转化为高值化产物的定向还原偶联反应方法（Angew. Chem. Int. Ed. 2023,62, e202303007; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 17329–17336; Chem. Eur. J. 2024, e202304373）。在前期工作基础上，张珉课题组提出用可再生甲酸为还原剂，硝基芳烃、醛、炔酯和H2O经四组分还原串联反应实现α-羟基-γ-内酰胺的高效合成。如图1b所示，有序还原中断（IRD）是实现该目标的关键：（1）醛B需高效捕获硝基芳烃A的还原中间体羟胺int-1以产生质子屏蔽型硝酮int-2，以此抑制int-1过度还原为芳胺及其衍生物（1st IRD）；（2）int-2对炔酯C进行亲核加成形成新C–C键，以此阻止亚胺int-2′的生成及其后续副反应的发生（2nd IRD）；（3）H2O对α,β-不饱和氨基酯int-3进行高效亲核加成生成α-羟基-γ-氨基酯int-4，以此阻碍int-3中烯基被还原而生成γ-氨基酸酯副产物（3rdIRD）。因此，该研究目标面临如下挑战：在含多重不饱和底物的还原体系中，反应需化学选择性还原硝基芳烃；烷/芳基醛活性不如甲醛，不易与羟胺int-1缩合；芳氨基与酯基因活性问题不易发生分子内酯氨解反应。
针对上述挑战，华南理工大学张珉课题组通过设计制备多功能氮和二氧化钛共掺杂碳负载的单原子钴催化剂CoSA-N/NC-TiO2，由硝基芳烃、醛（甲醛/芳醛/脂肪醛）、炔酯和水经还原偶联反应，实现了α-羟基-γ-内酰胺类化合物的直接、多样化与单一非对映选择性构建。该催化合成方法具有操作简便、底物和官能团兼容性广（>110种产物）、步骤/原子经济性高、化学选择性好、催化剂可重复使用等特点。相关研究成果发表在美国化学会志J. Am. Chem. Soc.上。
本工作通过扫描透射电子显微镜（STEM）、球差电镜（AC-HAADF-STEM）等对CoSA-N/NC-TiO2催化剂进行了表征（图2a-c），结果表明，CoSA-N/NC-TiO2催化剂主要是由TiO2/N共掺杂碳负载的原子级分散钴物种组成。同步辐射X射线吸收光谱（XAS）数据表明每个Co单原子平均与四个N原子配位并锚定在碳载体上（图2d）。
在对CoSA-N/NC-TiO2的结构和组成进行充分表征分析后，作者首先应用其催化硝基芳烃、丁-2-炔酸二乙酯、甲醛和水的还原偶联反应。如图3所示，各种卤素、杂原子、不饱和基团取代的硝基（杂）芳烃均能以单一非对映选择性（d.r. > 20 : 1）产生目标产物α-羟基-γ-内酰胺（图3，产物1-51）。取代基的电子效应、空间位阻均对反应产率有一定影响。通常，富电子硝基芳烃比贫电子硝基芳烃所得产物产率高一些，这可归因于与富电子类中间体利于关键亲核加成步骤。其中，产物1的结构经X射线晶体衍射得到确认，α-羟基与β-酯基处于同侧。除丁-2-炔酸二酯外，其它几种市售炔酯均可有效地转化成相应的内酰胺产物（图3，52-54）。
图3. 底物范围-1
为进一步探究该催化反应体系的普适性，作者研究了不同脂肪醛和芳香醛与硝基苯、丁-2-炔酸二乙酯与水的多组分反应。如图4所示，所有反应均能以单一非对映选择性产生目标产物（55-106）。其中，产物64和97的结构经X晶体衍射得到确认，其γ-取代基位于α-羟基和β-酯基的异侧。相对于甲醛，芳香醛和脂肪醛所得产物的产率低一些（图3 vs 图4），这可能与取代醛的活性和空间位阻有关。
图4. 底物范围-2
为阐明反应路径，作者对机理进行了深入研究（图5）。控制实验表明，N-芳基羟胺是反应的关键中间体（图5a）。氘代实验和重氧水实验证明产物的γ-碳源自底物醛，α-羟基源自H2O（图5b,c）。此外，作者还进行了各种对照实验，证明了int-4是反应的关键中间体（图5d）。模型反应中断实验证明羟胺int-1、羟亚胺盐int-2、亚硝基烯基酯int-3’、烯丙基胺int-3和氨基酸酯int-4均为反应中间体（图5e）。催化剂毒化实验和酸刻蚀实验表明原子级分散的CoN4物种是催化还原的活性位点（图5f）。
基于以上结果，作者提出了该反应可能的机理（图5g）：酸性条件下，CoSA-N/NC-TiO2催化还原硝基芳烃A生成氮芳基羟胺int-1，活性碳载体吸附富集的醛在酸促进下与int-1缩合生成关键中间体—酸屏蔽硝酮int-2；int-2通过对贫电子炔酸酯C进行亲核加成得到int-3'；int-3'的亚硝基经催化还原产生烯丙基胺int-3。随后，受空间位阻影响，H2O分子从γ-基团的反面对int-3的α-位亲核加成生成int-4。同时，–OH与酯或–CF3基团之间的分子内氢键可使内酰胺环上的α-和β-取代基处于同侧，这决定了int-4的高非对映选择性。最后，催化剂中的Lewis酸性掺杂剂活化酯基以促进与氨基发生分子内内酰胺化反应，得到目标产物α-羟基-γ-内酰胺。
图5. 机理研究与可能的反应路径
本文研究团队通过设计多功能负载型单原子钴催化剂，发展了硝基芳烃、醛、炔酯和水的四组分还原偶联反应，实现了α-羟基-γ-内酰胺类化合物的直接、多样化与单一非对映选择性合成。该催化合成法具有底物和官能团兼容性广、操作简便、原子和步骤经济性高、催化剂可重复使用性优异等特点。该研究工作为α-羟基-γ-内酰胺的进一步开发应用奠定了基础。
上述工作发表在美国化学会志J. Am. Chem. Soc.上。华南理工大学的张珉教授为论文通讯作者，课题组博士研究生孙嘉潞为第一作者。华南理工大学江焕峰教授和法国雷恩第一大学Pierre. H. Dixneuf教授对本工作进行了指导。感谢盐城工学院赵赫老师对本工作中部分化合物单晶结构进行解析。
Multicomponent Reductive Coupling for Selective Access to Functional γ‑Lactams by a Single-Atom Cobalt Catalyst
Jia-Lu Sun, Huanfeng Jiang, Pierre. H. Dixneuf, and Min Zhang
J. Am. Chem. Soc. https://doi.org/10.1021/jacs.4c00547
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