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贵州民族大学王俊雷课题组：可见光催化有机硫促进的选择性去氯氢/氘化反应

邃瞳科学云

2024-04-22

导读：本文发展了一种简单有效的去氯氢/氘化策略，在可见光光氧化还原条件下，通过直接单（氘）氢脱氯引入二氯/氘代二氯甲基骨架结构。

第一作者: 王俊雷、高国成

通讯作者: 王俊雷、李洪庆、黄彬斌

通讯单位: 贵州民族大学

DOI：10.1039/d4gc01173b

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选择性实现多氯代物中碳氯键的活化是构建高附加值的含氯骨架的重要策略。本文开发了一种可见光催化条件下，以环己硫醇为催化剂，实现了三氯化物的去氯氢/氘化反应，引入了偕二氯甲基片段。UV可见光谱、循环伏安法和荧光淬灭等实验表明环己硫醇和底物分子形成的EDA复合物是反应进行的关键。该策略对酯基、烯、炔等官能团具有良好的耐受性。克级反应和天然产物及药物分子后期官能团化反应表明该方法具有潜在的应用价值。

背景介绍

偕二氯甲基基团广泛存在于抗生素、抗癌等药物分子结构中；同时，在合成化学领域，二氯甲基也是重要的合成子。尽管有许多良好的方法已经有相关报道，但开发实用、高效、经济的合成偕二氯甲基骨架（尤其是含 CCl₂D ）具有重要意义。

本文亮点

本文报道了一种简单、高效可见光诱导有机硫催化的引入二氯甲基和氘代二氯甲基策略。该机制通过环己硫醇（CySH）与底物之间形成的关键电子供体-受体（EDA）配合物，在可见光照射下进行单电子转移（SET）过程，提供偕二氯自由基阴离子和CyS^•。

图文解析

以2,2,2-三氯-N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺为模板底物进行研究，开展了一系列条件筛选与优化，在最优条件下，对反应的普适性进行考察（图1）。当芳基上具有不同取代基（如OMe、I和Cl）的三氯乙酰胺为反应底物时，以良好的收率得到去氯氢化产物(2a-2c)。当底物分子中具有活泼烯取代基团时，依然可以以82%的收率得到去氯氢化产物2d。同时该方法对具有环取代芳香酰胺底物具有良好的相容性，以74%收率得到相应产物2e。此外，对具有单取代或双取代基的烷基三氯乙酰胺进行研究发现该方法同样适用，以43%-62%的收率得到去氯氢化产物（2f-2i）。当底物为烷基酰胺时，反应依然进行，得到以43%收率得到氢化产物2j。对于环取代烷基酰胺进行探索发现，该策略对OMe、Me等基团具有良好的官能团耐受性，以18%-64%收率得到了去氯氢化产物（2k-2m）。最后，对三氯乙酸酯进行了评价，分别以22%和63%的收率得到了去氯氢化产物（2n，2o）。但炔基取代反应底物产率相对较低，这可能是由于碳碳三键参与了反应导致的。值得注意的是，芳香环上的C-Cl键和三氯甲基在最优条件下不能反应。

图1 去氯氢化反应普适性研究

氘代有机骨架在药物发现、机制探索、材料修饰等领域具有广泛应用。然而，通过直接去氯氘代反应构筑含CCl₂D骨架要同时克服热力学和动力学的限制。基于已有策略，探索光催化有机硫试剂促进的去氯氘代策略，构筑氘代二氯骨架具有重要的研究价值。如图2所示，对芳基取代三氯乙酰胺底物进行探索发现，在最优条件下可以以33%-67%的收率得到相应的CCl₂D产物（3a-3e）（氘代效率为74%- 95%D）。对于单烷基取代或二烷基取代的三氯乙酰胺底物分子，以24%-92%收率得到去氯氘代产物（3f-3i）（氘代效率：70%-91%D）。环状三氯乙酰酰胺底物分子也可进行去氯氘代反应，以较低产率得到去氯氘代产物（3j，3k）（氘代效率84%-91%D）。最后，在最佳反应条件下对三氯乙酸酯进行了普适性研究，以24%得到了去氯氘代产物3l，产率为24%（氘代效率：87%D）。

图2 氘代反应底物研究

为进一步探索该方法的应用价值（图3），对克级反应和复杂分子的后期官能团化进行了研究。首先，以1a底物探索了克级规模的光催化去氯氢化反应，以86%的产率得到了去氯氢化产物2a。随后对香茅醇 (citronellol)、紫苏醇(perillyl alcohol)、薄荷醇(L-menthol)、薯蓣皂素(diosgenin)、孕（甾）烯醇酮(pregnenolone)衍生物进行了普适性研究，发现能以 25%-65%收率得到4a-4e。对含有两个和三个烯基取代天然产物进行研究发现可以以中等收率得到去氯氢化产物4f, 4g。同时，我们对复杂药物分子如脱氢松香胺(dehydroabietylamine)和地氯雷他定(deuterodechlorination)衍生物进行探索，分别以85% 和 96%收率得到去氯氢化产物。最后，以麦角固醇（ergosterol）和脱氢松香胺(dehydroabietylamine)衍生物为底物分子，探索了去氯氘代反应对复杂分子的改性过程，以22%–46%得到去氯氘代产物4g׳, 4h׳ (氘代效率：73%–75% D)。

图3 天然产物及药物分子的应用

为进一步获得反应机理，我们做了一系列的控制实验。通过向反应体系中引入丙烯酸乙酯，体系中未分离得到自由基加成产物（图4，a）。进一步通过自由基捕获实验发现，该反应被抑制，但未捕捉到自由基中间体（图4，b）。为进一步验证催化剂反应经过的路径，以PhSSPh为催化剂，发现反应依然能够进行，证明催化过程可能经过二硫化物中间体（图4，c）。氘代实验证明质子来源于H₂O（图4，d）。紫外-可见吸收光谱发现碱存在下环己硫醇和底物分子形成复合物是反应进行的关键。

图4 控制实验

基于实验结果，我们提出了的可能反应机理（图5）。碱的作用下，1c和CySH形成EDA复合物，在蓝色LED照射下被激发进行单电子转移（SET）过程，底物1c被还原形成自由基阴离子I和CyS^•。在消除Cl^-后，由I生成二氯离子III。随后在CyS^•和HCO₂K之间的氢原子转移（HAT）过程提供了CySH和^•CO₂K。在D₂O的存在下，H/D的快速交换会提供CySD。最后，二氯离子III从CySH/D中提取H/D，得到相应的产物（2c/3c）和二聚体CySSCy。

图5 可能的反应机理

总结展望

综上所述，我们发展了一种简单有效的去氯氢/氘化策略，在可见光光氧化还原条件下，通过直接单（氘）氢脱氯引入二氯/氘代二氯甲基骨架结构。该策略对酯基、烯、炔等官能团具有良好的耐受性。克级反应和天然产物及药物分子后期官能团化反应表明该方法具有潜在的应用价值。

作者介绍

王俊雷，贵州民族大学副教授，硕士生导师。2020年1月毕业于哈尔滨工业大学，师从夏吾炯/杨超教授。主要从事有机光化学、电化学合成反应研究，主持贵州省科技厅、贵州省教育厅、贵州民族大学自然科学基金各1项，参与国家自然科学基金1项，以第一和通讯作者发表论文10余篇，申请发明专利7项，授权4项，现指导硕士研究生3人（2023年第一届毕业生）。

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