第一作者：解进 博士、程稼年 博士
通讯作者：李灿 院士、李泽龙 教授
通讯单位：兰州大学
论文DOI：10.1002/anie.202415203
开发新的高效合成策略来替代传统的异吲哚酮合成方法是化学合成领域的一大挑战。本工作开发了一种基于单原子Pd/TiO2催化剂催化的串联反应体系，通过使用廉价且易得的邻苯二甲酸酐、氨气、氢气成功合成了异吲哚酮。单原子Pd/TiO2催化剂展现了优异的催化性能，邻苯二甲酸酐的转化率高达99%，异吲哚酮的选择性为91%，且其TOF高达4807 h⁻¹。其出色的催化性能归因于载体TiO2与单原子Pd位点之间的协同串联催化效应。TiO2能够高效催化邻苯二甲酸酐与NH3反应生成邻苯二甲酰亚胺，随后邻苯二甲酰亚胺通过与NH3及在单原子Pd位点上活化并溢流的氢物种反应，进一步催化转化为异吲哚酮。在整个串联反应过程中，NH3不仅充当了反应物，同时也作为促进剂，通过与中间体邻苯二甲酰亚胺反应生产相应的亚胺中间体，加快了邻苯二甲酰亚胺还原过程。该串联催化机制为异吲哚酮平台分子的高效合成提供了一种极具前景的策略。
1. 以单原子Pd/TiO2为催化剂，成功催化了苯酐、NH3和H2的串联反应，实现了一步法串联合成异吲哚啉酮。
2. 单原子Pd/TiO2催化剂表现出优异催化活性，其中单原子Pd位点与TiO2载体之间的协同作用是该催化剂具有高活性的关键，Pd位点和TiO2在反应过程中可以催化串联反应的不同步骤。
3. TiO2可以催化PA与NH3之间的缩合反应，生成PAM。随后PAM与NH3继续在TiO2的催化作用下通过缩合反应生成关键中间体IM-IIO。H2可以在单位点Pd上解离并溢流至TiO2载体上，并与关键中间体IM-IIO反应得到另一个关键中间体NH2-IIO，并继续加氢生成目标产物异吲哚啉酮。
本文制备了0.05 wt% Pd负载量的单位点0.05 Pd/TiO2催化剂，以及另外两种具有更高Pd负载量的0.5 Pd/TiO2和3.0 Pd/TiO2催化剂。XRD结果表明TiO2为锐钛矿晶相，但并没有观察到Pd物种的衍射峰，说明Pd物种是以超小尺寸均匀分布在TiO2载体表面上（图1a）。0.05 Pd/TiO2的球差球差电镜显示Pd物种以单原子形式分散在TiO2载体表面上（图1b-d）。CO-漫反射红外光谱（图1e）结果显示，对于0.05 Pd/TiO2，在2094 cm-1处的单峰归属为CO在单原子Pd物种上的线性吸附。而0.5 Pd/TiO2 和 3.0 Pd/TiO2有两个峰，位于2080 cm−1归属为CO在PdNPs上的线性吸附，在1800至1990 cm-1之间的宽峰可以归属为CO在Pd NPs上的桥式吸附和三重桥式吸附。同步辐射结果表明0.05 Pd/TiO2中Pd的价态介于0价和+2价之间，表明Pd物种具有正电荷，并形成了Pd-O键（图1f），并没有观察到Pd-Pd键的信号（图1g），表明0.05 Pd/TiO2催化剂上Pd物种以单原子形式分散在TiO2载体上。
图1 Pd/TiO2催化剂的表征。
以0.05 Pd/TiO2为催化剂催化苯酐在NH3-H2气氛中直接转化为异吲哚啉酮的反应，发现200 oC为最优反应温度（图2a）。另外，作者在160 oC下对该反应的动力学进行了研究，该动力学实验对于理解该反应路径起到了至关重要的作用（图2b）。作者又对比了Pd/TiO2催化剂的活性，发现在0.05 Pd/TiO2上具有最高的转化频率(TOF)为4807 h−1（图2c）。经过5次循环后，其仍然可以高效催化该串联反应（图2d），表明0.05 Pd/TiO2在串联反应中具有优异的催化稳定性。
图2 0.05 Pd/TiO2对苯酐和NH3的串联反应的催化性能。
为了理解反应过程，作者使用TiO2作为催化剂，在Ar气氛下，将PAM与NH3在200 oC下反应3小时。反应后得到了16%的3-亚氨基异吲哚酮（IM-IIO）产物（图3，eq. 4），而IM-IIO则可能是PAM转化为NH2-IIO过程中的中间体。随后作者以IM-IIO为反应物，在0.05-Pd/TiO2、NH3-H2气氛中、200 oC下反应3小时后，得到了目标产物异吲哚啉酮和Dimer，其选择性分别为76%和24%（图3，eq. 7），进一步证明了IM-IIO是反应的中间体，并且可以进一步转化为NH2-IIO和IIO。在200 oC下，NH2-IIO可以在0.05 Pd/TiO2的催化作用下以86%的选择性转化为目标产物异吲哚啉酮（图3，eq. 8）。上述结果表明，0.05 Pd/TiO2催化剂可以催化PAM转化为异吲哚啉酮的反应，并且NH3的参与可以通过形成中间体IM-IIO加速反应的进行。
图3 串联反应路径研究。
作者使用NH3-TPD-MS对比了催化剂表面的NH3吸附性能。对比TiO2与0.05 Pd/TiO2，两者有着极为相似的NH3脱附曲线，说明NH3更加倾向吸附在TiO2上（图4a）。吡啶吸附的红外（IR）结果表明，Pd/TiO2和TiO2表面主要为Lewis酸性位（图4b）。H2-TPD-MS结果（图4c）表明H2在Pd位点上发生解离-吸附，而后溢流到TiO2上，并可以与在TiO2上活化的IM-IIO和NH2-IIO反应生成异吲哚啉酮。实验结果证明TiO2在将苯酐转化为异吲哚啉酮的过程中并不具备催化活性，而0.05 Pd/Nb2O5仅催化得到了极少量的异吲哚啉酮产物（图4d）。当作者将Pd/Nb2O5和TiO2的一同加入反应体系后，以14%的产率得到了异吲哚啉酮，表明H2从Pd活性位上溢流到了TiO2载体上，并与中间产物IM-IIO和NH2-IIO反应生成异吲哚啉酮（图4d）。图4e中经典的氢溢流实验也进一步证明了Pd基催化剂上发生了氢溢流现象。
图4 (a) 0.05 Pd/TiO2和TiO2的NH3-TPD结果。(b) 0.05 Pd/TiO2和TiO2上吡啶吸附的红外光谱图。(c) 0.05 Pd/TiO2和TiO2的H2-TPD结果。(d) Pd 催化剂和TiO2在苯酐和NH3串联反应中的催化性能。(e) 纯WO3和混合不同Pd催化剂的WO3在H2处理前（上）和处理后（下）的数码图像。(f) Pd/TiO2催化苯酐和NH3之间串联反应可能的反应途径。
为验证作者所提出的合成方法的实用性，作者将Pd/TiO2催化剂应用于吲哚布芬的合成中（图5）。作者以2-(4-硝基苯基)丁酸为反应物，首先通过还原反应将硝基基团还原后得到2-(4-氨基苯基)丁酸，然后在Pd/TiO2催化剂作用下与苯酐反应，以44%的收率得到了吲哚布芬。
图5 吲哚布芬(Indobufen)的合成。
本文发现单位点Pd/TiO2可以高效催化苯酐和氨之间的一锅串联反应，并且以99%的转化率和91%的选择性高效地得到目标产物异吲哚啉酮。Pd/TiO2的高反应活性可以归因于单位点Pd与TiO2载体之间的协同作用，其中TiO2可以催化苯酐和NH3之间的缩合反应，生成PAM，随后PAM和NH3在TiO2的作用下发生缩合反应生成关键中间体IM-IIO。H2在单位点Pd上活化解离生成活性氢原子，并溢流至TiO2载体上，与关键中间体IM-IIO反应得到另一个关键中间体NH2-IIO，其可以通过继续加氢得到目标产物异吲哚啉酮。这一催化合成策略还被成功地应用于吲哚布芬药物的合成。研究结果为合成取代异吲哚啉酮提供了实用有效的方法，并对单原子金属位点与载体之间的协同作用以及载体在串联反应中的作用提出了新的观点。
通讯作者：李灿院士，中国科学院院士，任中国科学院大连化学物理研究所洁净能源国家实验室（筹）主任，兼任中国科学技术大学材料与化学学院院长。在国内外学术刊物发表正式论文700余篇（总他引次数超过15000次）。在国际Elsevier Science B.V.和 Wiley出版系列中主编专著多部，获得发明专利授权70余件。
通讯作者：李泽龙，兰州大学教授，博士生导师。2018年11月加盟兰州大学李灿院士团队，主持国家自然科学基金青年基金项目，面上项目。并与企业开展CO，资源化利用及精细化学品合成横向课题多项。以第一或通讯作者(含共同)在Joule, J. Am. Chem. Soc., Adv. Mater., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Appl. Catal.B等发表论文20余篇。
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