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利用氨合成手性氨基酸，周其林院士最新Nature Catalysis！

邃瞳科学云

2022-05-22

导读：本文成功设计出一种直接利用氨合成手性α-氨基酸的策略，即通过铜配合物与手性氢键给体之间的协同作用，成功将卡宾对映选择性地插入至NH3的N–H键中构建出C–N键，并具有优异的产率和对映选择性。

氨具有强路易斯碱性，因此涉及氨转化的金属催化反应通常表现出不良的化学选择性和对映选择性，立体化学很难控制。目前，仅存在为数不多的反应能够利用氨气对映选择性地合成手性胺化合物。在本文中，南开大学周其林院士团队成功设计出一种直接利用氨合成手性α-氨基酸的策略，即通过铜配合物与手性氢键给体之间的协同作用，成功将卡宾对映选择性地插入至NH₃的N–H键中构建出C–N键，并具有优异的产率和对映选择性。利用该策略，作者成功将多种重氮酯与氨偶联合成出一系列天然和非天然手性α-氨基酸，其在医药和生物化学研究中有着广泛的应用。该研究为涉及氨的不对称转化提供了一种通用方法。以下为本文的精彩导读：

第一作者：Mao-Lin Li、Jia-Bin Pan

通讯作者：周其林院士

通讯单位：南开大学

DOI: 10.1038/s41929-022-00779-2

全文速览

除了在化肥工业中具有至关重要的作用外，氨因其具有反应性、成本和原子经济性方面的优势，因此也成为化学合成领域中极具吸引力的氮源。然而，氨转化过程的立体化学很难控制，因此仅存在有限的反应被证明能从氨气中对映选择性地合成手性胺。手性伯胺中含有游离且不受保护的NH₂基团，因此在药物、天然产品和农药中的应用非常普遍(图1a)。然而，传统的合成方法通常需要氮取代的起始材料，这需要额外的操作来提供合成用途广泛的游离胺，从而导致反应效率的损失以及产生更多的废弃物。利用氨直接催化不对称合成手性伯胺可以避免多步操作，这无疑是极具吸引力的(图1b)。但是，氨的对映选择性转化受到其强路易斯碱性的限制，很容易形成催化惰性的稳定金属配合物。此外，如果取代手性配体以生成非手性催化剂，则其在反应混合物中的存在可能导致较低的对映选择性(图1c)。氨的选择性单烷基化很难实现，因为生成的伯胺比氨更亲核和碱性(图1d)。出于上述原因，利用氨不对称合成手性胺对于许多金属催化反应仍然是一个严峻的挑战。

图1. 氨对映选择性转化的挑战与策略。

在本文中，作者通过研究表明通过负hydrotris(pyrazolyl)borate(Tp)配体的配位可赋予铜催化剂优异的耐氨配位性，从而确保活性卡宾的生成与C–N键的构建。其中，手性氢键给体(HBDs)与Cu成键后(Cu-bond HBDs)可作为质子给体用于ylide中间体的后续对映选择性质子转移步骤，并导致卡宾高度对映选择性地插入至氨的N–H键(图1e)。这种协同催化策略可以有效避免氨存在时催化剂的失活问题，并为手性伯胺的合成提供一种强有力的方法，包括各类手性α-氨基酸和药物。

亮点解析

优化反应条件

为研究在过量氨存在条件下可能催化质子转移的小分子HBDs，作者在α-重氮酯与氨反应生成手性α-氨基酯1的过程中，评估了各种手性HBDs (HBD-S1到HBD-S39)的性能。研究发现，手性酰胺硫脲类化合物如HBD-1 (92% e.e.)和HBD-2 (82% e.e.), 被证明是高效的质子转移催化剂。进一步优化反应温度、溶剂、浓度和酯基等参数后，该反应可以成功地选择性合成手性α-氨基酯1，产率高达90%，e.e.高达96% (图2a)。

图2. 机理研究。

pK_a与酸敏感常数

在¹H NMR光谱中，HBD-1芳香胺上的氢信号向下移动，随后逐渐消失(图2b)，表明Tp*Cu与HBD-1的络合使氢失去屏障，因此更加酸性。同时，Tp*Cu与HBD-1的络合作用也通过与铜键合Tp*配体上氢的信号位移得到证实(图2b)。为了确定这种趋势是否与硫脲催化剂的电子性质相关，作者构建出一个Brønsted型log(e.r.)与pK_a的曲线图(图2c)，其中e.r.(对映体比率)是两种对映体形成相对速率的度量单位(e.r. = k_S/k_R)。其中，Brønsted方程的(α_S - α_R)值为反应对酸强度的相对灵敏度，反映出对映体测定步骤过渡状态下质子传输的相对程度。

密度泛函理论计算与动力学研究

通过密度泛函理论计算，作者深入探究了质子传输步骤中所观察到的对映选择性的起源。如图2d所示，为对映选择性决定质子传输步骤中TSSaCu-I和TSRaCu-I的产物主要和次要对映体的最低能量过渡态结构。TSSaCu-I的计算值为1.5 kcal mol⁻¹，低于TSRaCu-I，从而导致(S)-产物的形成，与实验测试的结果相一致。

底物拓展与应用

如图3a所示，作者系统研究了对映选择性卡宾插入至氨中N–H键的底物范围。实验表明一系列的烷基重氮酯均可以与氨反应提供对应的N–H插入产物(1–11)，并表现出良好的产率(60–92%)以及卓越的对映选择性(90–98% e.e.)。例如，作者能够将猪去氧胆酸转化为重氮底物，然后通过对映选择性N–H插入反应提供氨基酸衍生物28，产率高达82%，非对映选择性为(98:2 d.r.)。同样的策略也可应用于另外两种含羧基的药物：霉酚酸(29, 68%产率, 83% e.e.)和奥沙普津(30, 71%产率, 82% e.e.)。

图3. α-重氮酯在氨对映选择性N–H插入反应中的底物范围。

为进一步证明氨N–H插入反应的合成效用，作者将该研究应用于合成抗癌药物以及许多天然和非天然氨基酸过程中。通过重氮化合物31与氨的对映选择性N–H插入反应成功合成出一种手性药物美法仑，该药物含有α-氨基酸组分，可用于治疗多发性骨髓瘤，该过程的产率为68%，e.e.为93%(图4a)。此外，通过使用不同构型的硫脲催化剂还可以制备出天然和非天然L-和D-氨基酸，从而在医药和生物化学研究中有着广泛的应用。

图4. 对映选择性反应的合成应用。

研究展望

综上所述，利用NH₃合成手性氨基酸类化合物的整体转化依赖于铜络合物和手性酰胺硫脲的协同催化。该研究不仅解决了对映选择性卡宾插入反应中的一个长期存在的问题，而且还为过渡金属催化的涉及氨不对称转化提供一种通用策略。

文献来源

Mao-Lin Li, Jia-Bin Pan, Qi-Lin Zhou. Enantioselective synthesis of amino acids from ammonia. Nature Catalysis. 2022. DOI: 10.1038/s41929-022-00779-2.

文献链接：https://doi.org/10.1038/s41929-022-00779-2

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