第一作者：Chetan C. Chintawar，Ranjini Laskar
通讯作者：Frank Glorius
通讯单位：德国明斯特大学
论文DOI：10.1038/s41929-024-01239-9
本研究报道了一种光氧化还原催化高区域选择性和化学选择性的酰胺基自由基插入双环[1.1.0]丁烷，从而直接合成2-氧-4-氮杂双环[3.1.1]庚-3-烯的方法。通过出口向量分析显示，这些富含C(sp3)的杂双环结构在几何结构上与吡啶和嘧啶衍生物具有相似性，表明它们有潜力作为这些具有药用价值的杂环的等排模拟物。此外，研究还展示了各种下游转化反应，证明其在合成化学中作为多功能构建模块的广泛应用前景。
芳香环是众多已批准和临床试验药用分子的重要组成部分，尤其是取代苯环，其在含芳香环小分子药物中占有显著比例。然而，多个苯环的存在往往导致药物的溶解性、靶向性和代谢稳定性较差，因此限制了其开发潜力。富含C(sp3)的多环烃取代平面芳环被证明有利于改善潜在候选药物的代谢稳定性、溶解性和亲脂性。然而，与苯环不同，结构刚性的富含C(sp3)的杂芳环等排体模拟物很少见。杂双环[ n.1.1 ]烷在这方面很有前景，但目前缺乏模块化合成方法阻碍了对它们的探索。
图1：杂双环[n.1.1]烷烃：在药物化学中的前景及本研究的动机。
本研究通过选择性地将杂原子插入双环[1.1.0]丁烷（BCB）结构，可以开发出多样化的杂双环[n.1.1]烷烃化合物，克服当前缺乏有效合成方法的瓶颈，从而为药物研发提供新的分子骨架。
研究首先使用芳酰基叠氮化物作为光催化条件下的氮插入前体，但未获得预期产物。随后，使用N-酰胺吡啶盐作为酰胺基自由基源时，成功实现了酰胺基自由基插入反应，最终优化得到了68%的目标产物2-氧-4-氮杂双环[3.1.1]庚-3-烯（3a）。此外，研究表明，反应对水和氧气较敏感，而反应浓度、温度和光强的影响较小。
图2：反应开发和反应条件优化。
在优化的条件下，酰胺基自由基插入反应对不同取代基的BCB表现出广泛的适用性，BCB芳环的对位、间位和邻位上的不同给电子基团和吸电子基团（如氟、三氟甲基、三氟甲氧基、溴、甲基和甲氧基）可以得到产率为52-72%的所需产物3b-3j，具有不同官能团的BCB（苄基酯、烯丙基酯、N-甲氧基-N-甲基酰胺和苯基酮）可以得到产率为48-67%的产物3k-3n。此外，具有不同电子性质的取代基（如甲基、苯基、甲氧基、氰基、溴、氯、三氟甲基和羟基））的酰胺基自由基前体也兼容，可以得到产率为42-70%的产物3o-3x。吡啶、呋喃和噻吩等杂芳香基和生物相关分子（如L-薄荷醇和香叶醇衍生物）也能顺利反应，且具有高化学选择性。
图3：酰胺基自由基插入BCBs反应的底物范围。
新合成的2-氧-4-氮杂双环[3.1.1]庚-3-烯结构刚性强，且具有明确的出口向量。研究表明，3a的几何特性与与吡啶 ( 8 ) 和嘧啶 ( 9 ) 衍生物非常相似，表明这些化合物适合作为此类药用杂环化合物的潜在等排模拟物。通过外围和骨架修饰，这些分子表现出较高的合成应用性，成功实现了酯基的选择性转化、Suzuki–Miyaura偶联反应以及酸性条件下的环系转化，这些转化凸显了2-氧-4-氮杂双环[3.1.1]庚-3-烯提供的丰富下游化学反应。。
图4：出口向量分析和产物多样化。
为了深入了解酰胺基自由基插入BCBs的反应机理，作者进行了一系列实验。研究表明，该反应通过光氧化还原途径进行，2d以及2d与NaHCO3反应生成的复合物均可作为活性物质，与激发态光催化剂进行单电子转移 (SET)。
利用密度泛函理论(DFT)研究进一步验证光氧化还原反应路径的可行性和探索观察到的区域选择性和化学选择性。N-酰胺四氟硼酸盐2d可以与碳酸氢盐形成 EDA 复合物，在较短波长的直接激发下通过光诱导 SET 引发反应。提出的 EDA 复合物的几何优化揭示了2d和碳酸氢盐之间的稳定氢键相互作用。
图6：计算的反应坐标面。
总的来说，本研究开发了一种温和且高区域选择性和化学选择性的酰胺基自由基插入BCB的反应，成功实现直接合成结构复杂的2-氧-4-氮杂双环[3.1.1]庚-3-烯。通过光物理、电化学及中间体捕捉实验，证实该反应通过光氧化还原途径进行。DFT研究进一步揭示了反应的区域选择性和化学选择性，并为理解2-aza-BCP形成的挑战提供了重要见解。后续的修饰反应强调了2-氧杂-4-氮杂双环[3.1.1]庚-3-烯提供的丰富下游化学反应。此外，出口向量分析显示这些化合物与相关的吡啶和嘧啶衍生物具有几何相似性，表明它们具有作为此类具有重要药用价值的杂环的等排体模拟物的潜力。
Chintawar, C.C., Laskar, R., Rana, D.et al. Photoredox-catalysed amidyl radical insertion to bicyclo[1.1.0]butanes. Nat Catal (2024).
https://doi.org/10.1038/s41929-024-01239-9
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