第一作者：贺佳辉、李随勤
通讯作者：钟兴、王建国、曹勇勇
通讯单位：浙江工业大学、嘉兴大学
论文DOI：10.1002/aenm.202405358
近期，浙江工业大学钟兴教授和王建国教授团队提出一种有效的协同电催化策略，通过耦合镍基催化剂Mn-NiSe2和氮氧自由基4-乙酰氨基-TEMPO (ACT) 成功实现手性药物左乙拉西坦中间体的百克级合成。该方法不涉及传统的有毒化学氧化剂和复杂的手性拆分步骤，通过驱动电压产生的Ni3+激发ACT活性物种进而氧化手性醇底物，这种协同催化策略在加速ACT周转的同时也保证了手性醇底物氧化的选择性。结合连续流电解槽中的过程强化作用，实现了高达 93.5% 的产率和 99.1% 的对映体过量保留率。并且在模块化设计的电反应器中可实现250 g的可变规模合成。
手性药物在制药和医疗健康领域发挥着不可或缺的作用。然而大规模合成却受到复杂的手性拆分步骤、外消旋化和难以放大等阻碍。其中手性抗癫痫药物左乙拉西坦因其良好的药代动力学特性和较小的药物相互作用而被广泛应用于临床治疗，而其前体2-吡咯烷酮-正丁酸（LEV-COOH）合成过程中形成的烯醇导致α-碳手性消旋化，因此其关键挑战在于手性醇氧化到手性羧酸如何保留立体构型。
示意图 1. [a] 左乙拉西坦的合成路线及异构化示意图。[b] 活性电极下ACT介导的电催化氧化制备LEV-COOH示意图。图片来源：Advanced Energy Materials
(1) 原创性研究：将氮氧自由基（4-乙酰氨基-TEMPO）和镍基电催化剂（Mn-NiSe2）的协同电催化策略应用于手性醇底物的氧化，在温和反应条件下获得具有高对映体过量值的手性产物。
(2) 优异电催化性能：在流动式电解槽中，Mn-NiSe2/ACT 协同催化体系表现出优异的活性。电催化剂的三维交错结构和表面重构产生的褶皱为反应提供丰富活性位点，产率和对映体过量保留率分别高达94%和99%。
(3) 机理研究：本工作利用镍基催化剂的原位实验和理论计算证实了自由基介导的手性醇氧化机理。Mn的掺杂有效地调制了电子结构，优化了氧化介质中间体ACTH的吸附，促进了其在电极表面的快速周转。
(4) 模块化堆叠式电解槽设计：模块化组装可进行手性药物中间体可变规模合成。利用计算流体动力学优化内部流场设计，使电解液以平推流模式流过电解槽通道。有效减少流动死区和返混问题，最终实现13.7 kg/(m3·h) 的时空产率和 97.6%的对映体过量保留率，进一步证明流动电化学的应用潜力。
图文摘要。来源：Advanced Energy Materials
在本研究工作中，团队在三维多孔碳毡上原位生长锰掺杂硒化镍（Mn-NiSe2）纳米片，完全包覆于碳纤维基底上的纳米片呈相互交错的三维立体结构，这为电催化氧化反应提供大量反应场所。
图1. Mn-NiSe2微观形貌表征。图片来源：Advanced Energy Materials
在合理设计高性能电催化剂同时，开发连续流动式电反应器，极大降低反应中的浓差极化，实现高效反应与传递协同，相比于槽式反应器时空产率提高了6倍（7.66 kg/(m3·h)），并且得益于连续流电解槽的反应时间优势，其ee值在不同pH下均明显高于槽式反应器（图2f）。
图2. 流动式电解槽构建及反应测试。图片来源：Advanced Energy Materials
原位拉曼光谱进一步证实Mn-NiSe2存在下ACT介导的手性醇氧化机理。在驱动电压大于1.475 V时，拉曼光谱中可观察到明显的Ni3+信号（图3e），而由于ACT及底物加入之后对于Ni活性物种的消耗，Ni3+信号起始监测电位推迟为2.0 V。同时在时间分辨拉曼衰减光谱中进一步验证ACT对Ni3+的消耗（图3i）。以上结果均表明Ni3+对于加速ACT的周转，进一步缩短反应时间对于减少中间体消旋化有着至关重要的作用。
图3. 原位电化学及拉曼表征。图片来源：Advanced Energy Materials
进一步通过密度泛函理论计算阐释掺杂锰对于ACT介导下的电催化氧化反应性能的影响。对比ACTH的O端和OH端吸附能发现，O端的优先吸附导致OH末端在Ni活性物种作用下形成氧化活性位点（ACT+），进而作用手性醇底物。同时Mn掺杂后向NiSe2基底转移了更多电子（0.64 |e|），其正电荷的增加可以增强对反应物的吸附和活化，促进ACTH在电极表面的周转速率，从而缩短手性底物氧化反应时间以提高ee值。
图4. 密度泛函理论计算的机理研究。图片来源：Advanced Energy Materials
为缩小实验室和工业应用之间的差距，通过计算流体动力学模拟指导电解槽流道设计，开发一种模块化堆叠式电解槽以适应更大的生产规模。电解液通过筛板分配器后流入反应器腔室，在梯度压力的驱动下以接近平推流模式经过多孔电极，可有效改善传质并减少流动的死区和返混。在电极面积放大的过程中，电流密度表现出有限的下降，且ee值一直维持在较高的水平（≥97.6），这也证明连续流反应的优势。模块化电解槽设计可实现不同的生产规模（7.8-250 g），时空产率高达13.7 kg/(m3·h)，证明该协同催化体系在手性药物合成中的稳健性和可扩展性，同时为模块化电反应器设计提供有价值参考。
图5. 模块化流动式电解槽放大。图片来源：Advanced Energy Materials
该工作体现绿色工业电催化在高附加值手性药物合成中的优势，并证明模块化电解槽在连续流合成中的应用前景。相关成果发表于Advanced Energy Materials。论文第一作者为浙江工业大学化工学院贺佳辉和李随勤，通讯作者是浙江工业大学钟兴教授和王建国教授，以及嘉兴大学曹勇勇副教授。该工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金以及浙江省自然科学基金等项目的支持。
Jiahui He, Suiqin Li, Kai Li, Lihao Liu, Yuhang Wang, Linhan Ren, Ying Chen, Jieyu Wang, Yongyong Cao*, Xing Zhong*, Jianguo Wang*, High Enantiomeric Purity Carboxylic Acid Synthesis via Synergistic Electrocatalytic Oxidation Using Mn-NiSe2 and Aminoxyl Radicals, Advanced Energy Materials, 2024, DOI: 10.1002/aenm.202405358.
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/aenm.202405358
第一作者：贺佳辉博士，浙江工业大学化学工程学院22级博士。主要从事高附加值化学品电合成研究，同时擅长工业级连续流电反应器设计和计算流体动力学模拟。以第一/共一在AIChE J., Adv. Energy Mater., Angew. Chem. Int. Ed., 等国际期刊发表论文多篇。
第一作者：李随勤博士，浙江工业大学化学工程学院博士后。主要从事高附加值醇类化合物电催化氧化研究。在Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Energy Mater., Adv. Funct. Mater., AIChE J.等化学化工期刊发表论文9篇，授权中国发明专利9项，美国发明专利1项。曾获浙江省优秀博士毕业论文、中国大学生自强之星、博士研究生国家奖学金、浙江省优秀毕业生、浙江省诚信自强之星等荣誉称号。
通讯作者：曹勇勇，副教授，硕士生导师。长期从事电催化小分子加氢的理论和实验研究，2017年曾赴美国俄克拉荷马大学交流访学一年，2020年博士毕业于浙江工业大学，博士论文获得浙江省优秀博士论文提名奖；同年加入嘉兴大学工作，入选嘉兴市精英引领青年领军人才、嘉兴大学勤慎学者，担任嘉兴市青科协专任委员会副主任。现主持国家自然科学面上项目1项，国家自然科学青年基金项目1项，浙江省一般项目1项，嘉兴市公益基金项目1项，企业横向项目6项；转让软件著作权1项，受理专利2件。以第一作者或通讯作者身份发表在Adv. Mater, Adv. Energy Mater, Adv. Sci, J. Mater. Chem. A，Inorg. Chem，Chem. Commun，ACS Appl. Mater. Interfaces，J. Colloid. Inter. Sci, Green. Ener. Environ，Nanotechnology，Adv. Theor. Simu.等期刊发表论文40余篇，其中一篇论文获得2023年度浙江省青年科技工作者优秀论文，一篇论文连续两年获得IOP出版社旗下期刊本年度的“中国高被引文章奖”。
https://cbcse.zjxu.edu.cn/info/10486/88018.htm
通讯作者：钟兴，教授，博士生导师，国家优秀青年基金项目获得者。长期从事替代重金属的绿色工业电催化反应工程研究，在持续流动新型SPE电反应工程研究领域形成特色。以通讯/第一作者在国内外主流学术刊物发表SCI论文50余篇，发明专利授权20余项。先后主持国家自然科学青年，面上，国家重点研发计划课题，重大专利成果转让等项目。实现非铅低压电解臭氧发生技术专利所有权超千万转让。荣获中国化工学会基础研究成果奖一等奖，侯德榜化工科学技术青年奖等。现任中国化工学会青年工作委员会委员，中国化工学会化工过程强化专业委员会青年委员，催化联盟青年工作委员会青年委员。
https://homepage.zjut.edu.cn//zhongxing/
通讯作者：王建国，教授，博士生导师，国家杰出青年基金项目获得者。王建国教授及其团队长期从事负载型催化剂的计算模拟、合成制备及应用研究，包括：采用密度泛函、分子动力学等多(介)尺度模拟的方法进行纳微催化剂及材料的设计，揭示纳微尺度的“三传一反”共性规律；绿色制备方法开发、纳微催化剂及材料的可控制备技术的研究与开发；金属氧化物（纳米二氧化钛，二氧化硅纳米气凝胶）及其负载催化剂、低维碳材料吸附及催化剂在能源、环境等领域的应用等。相关研究成果在Science, Nat. Commun., Phys. Rev. Lett, J. Am. Chem. Soc, Angew. Chem. Int. Ed., AIChE. J等国际期刊发表；授权专利40多项，部分实现转化。
课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/mce_zjut
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