第一作者：李青
通讯作者：马冬冬副研究员，徐强院士，朱起龙研究员
通讯单位：中国科学院福建物质结构研究所，南方科技大学
论文DOI：10.1002/anie.202503440
可行的电解配对串联合成代表了一种可精巧搭配的合成策略，可有效平衡能源经济、环境管理和增值合成，然而基于结构明确的双功能催化平台尚未有效开发。在此，我们演示了一种类金属酶的双功能单分子异质结催化剂（MimNiPc/CNT）驱动的电解配对串联合成系统，该系统通过阴极还原产物CO中继的氨基羰基化反应和阳极碘介导的酮酰胺化实现了酰胺和α-酮酰胺的模块化同步合成。值得注意的是，本研究设计的MimNiPc/CNT双功能催化剂不仅适用于平行电解配对串联，而且适用于发散式和顺序式电解配对串联；得到的酰胺和α-酮酰胺增值产物的分离收率高达90%。此外，详细的同位素标记和质谱跟踪实验揭示了双串联合成中的反应机理。总之，我们的工作论证了这种“一石二鸟”合成方案的灵活性和可扩展性，为更多精准电催化合成提供了实验参考。
酰胺键作为一类重要的共价键广泛存在于天然产物、精细化学品及合成药物等有机分子中并发挥重要作用。特别是，α-酮酰胺既能作为多功能合成子实现不对称选择性官能化，也可用于构建特殊药物分子。启发于传统的合成方法，开发新型高度集成的合成系统具有重要的研究意义和应用价值。电催化技术因其反应条件温和、功能多样化的特点，不仅能够避免使用高危氧化剂或还原剂，同时在调控化学/区域选择性以及实现多功能合成方面表现出显著优势。值得注意的是，在电化学能源催化中，可行的电解配对串联合成方案尚未有效开发。这是一种独特的双串联策略，可在电能的驱动下实现双极的串联反应，提高中间产物利用率的同时缩减纯化步骤，有望为复杂分子的高效、绿色合成提供创新性解决方案。
1. 通过仿金属酶的结构设计，实现了双功能单分子异质结催化剂的精准构筑。
2. 通过构建电解配对串联合成系统，实现了酰胺和α-酮酰胺的模块化同步合成。
3. 通过同位素标记、质谱示踪和对比实验，梳理了双串联合成中的反应机制。
4. 通过底物拓展、模式匹配和克级验证，评估了合成方案的灵活性和扩展性。
本研究提议了一种电解配对串联合成系统：阴极通过电催化CO2还原（ECR）串联氨基羰基化反应合成酰胺；阳极采用碘介导的酮酰胺化反应同步制备α-酮酰胺。这种电解协同系统有望实现能源优化、环境管理与靶向合成的一体化。本研究设计了一种类金属酶的单分子异质结双功能催化剂（MimNiPc/CNT）：采用单分子水平的有机-无机杂化构筑，实现了活性位点的全暴露和高效的质荷传输。本研究通过二十多个配对串联合成案例，验证了该系统的可行性和该电催化剂的独特功能性，有望为未来精准催化和化学键定制提供新思路。
图1. 酰胺/α-酮酰胺的药物结构、电解配对串联合成系统及催化材料设计。
1. 催化剂的结构与表征
相较于溶解性差的商业镍酞菁（NiPc），本研究设计合成了甲基咪唑功能化的MimNiPc，在保留中心催化位点结构的同时优化了溶解性。利用结构诱导自适应锚定策略，MimNiPc以单分子形式均匀担载于碳纳米管表面（CNT），形成了类金属酶的单分子异质结催化剂。通过核磁共振（1H NMR）、元素分析、高分辨质谱（HR-MS）、紫外-可见光谱（UV-Vis）和傅里叶变换红外光谱（FT-IR）等手段确认了MimNiPc的精确分子结构。通过Raman、AC-HAADF-STEM 等手段揭示了中心Ni原子的高度单分散形式（图2b）。通过XPS、UV-Vis以及XAS等光谱手段进一步证明了MimNiPc与CNT之间存在强界面相互作用（图2d, e, f）。
图2. MimNiPc/CNT双功能催化剂的表征。
2. 成对电解底物拓展与克级制备
在反应条件优化后，我们进一步探究了多种配对合成模式：多种碘代芳烃和胺类底物在阴极ECR中继的氨基羰基化反应中的适用性，及多种酮和胺类底物在阳极碘介导的酮酰胺化反应中的适用性。特别考察了相同官能团底物在双串联合成中的适用性（图3）。硝基、氰基、溴代、甲酯基以及甲氧基等官能团的引入均可得到中等至良好的收率。此外，受药物分子（如CX546、CX614）启发，以6-碘-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷和6-乙酰基-1,4-苯并二氧六环为原料同时进行酰胺和α-酮酰胺的克级制备，成功以76%（M7）和89%（M20′）的收率获得目标产物，验证了该方案的可行性。
图3. 酰胺和α-酮酰胺模块化同步合成的实例。
3. 机理研究
本研究通过系统的对比实验、同位素标记实验和质谱分析（图4），深入探究了阳极碘介导的酮酰胺化反应及阴极ECR中继的氨基羰基化反应的反应机理。研究结果表明：阳极电化学原位生成I2是反应发生的关键，在反应过程中两次推动关键中间体的形成与转化（图4b）。在阴极串联中，13C同位素标记实验依次揭示了CO2的转化、CO的生成以及酰胺产物的合成（图4c, d, e）。这些机理探究为该电解配对串联的深入理解提供了重要的实验依据。
图4. α-酮酰胺及酰胺类化合物合成机理的探究。
4. 反应模块拓展
随后，我们进一步探索了该合成策略的扩展性，分别示范了发散式（图5a）和线式配对串联合成模式（图5b）。其中，利用具有双活性位点底物4-碘代苯乙酮，先经过阳极氧化串联得到α-酮酰胺，再经过阴极ECR中继氨基羰基化得到具有两种不同酰胺键的产物M21，并通过单晶结构和克级制备进行了验证。值得注意的是，α-酮酰胺的特殊结构可进一步实现不对称区域选择性演变，如以M21’为原料，通过化学选择性氢化可获得产物N1（收率78%，图5c）。总之，该电解配对串联合成未来有望与大数据驱动的实时自优化合成相结合，为酰胺及α-酮酰胺类化合物的规模化合成与官能团转化提供新思路（图5d）。
图5. 反应模式的深度拓展。
总之，我们开发了一种创新的电解配对串联合成系统，通过配置类金属酶的双功能单分子异质结催化剂MimNiPc/CNT，可模块化同步定制酰胺和α-酮酰胺，体现了广泛的底物适用和良好的分离收率。进一步通过发散和顺序电解配对串联模式的评估，夯实了该合成方案的良好兼容性。此外，全面的对比实验和示踪分析破译了MimNiPc/CNT上阴极和阳极串联合成的反应机制。本研究为利用廉价原料或环境废弃物生产药用酰胺和α-酮酰胺开辟了一条节能可行的途径，也可以建设性地指导其他分子催化剂和电化学串联反应的针对性探索。
第一作者：李 青，工学博士，毕业于中国科学院大学。兴趣于共轭大环分子基MOF、COF等材料的设计合成与能源催化研究。以第一作者身份在Angew. Chem.、Adv. Energy Mater.、ACS Catal.等国际知名期刊上发表论文6篇。
通讯作者：马冬冬，中国科学院福建物质结构研究所副研究员，硕士生导师，福建省级高层次人才。主要从事以酞菁分子为构筑单元的单分子异质结材料的精准构筑及其能源催化应用研究。以第一/通讯作者（含共同）身份在CCS Chem.、Angew. Chem.、Adv. Mater.、Energy Environ. Sci.、Adv. Energy Mater.、ACS Nano等国内外知名期刊上发表论文20多篇。
通讯作者：徐 强，南方科技大学讲席教授，日本工程院院士，印度国家科学院院士，欧洲科学院院士。1994年于日本大阪大学获理学博士学位。先后任日本国立产业技术总合研究所（AIST）首席研究员，AIST-京都大学能源化学材料开放创新实验室主任，神户大学教授（兼），京都大学教授（兼）。2020年加盟南方科技大学。主要从事化学相关的纳米多孔材料及其催化与能源应用研究。2014-2023年连续入选汤森路透-科睿唯安全球高被引学者，2012年获汤森路透研究前沿奖，2019年获洪堡研究奖及市村地球环境学术奖。担任多个杂志的编辑或编委，如EnergyChem主编，Coordination Chemistry Reviews副主编，Chem，Matter，Advanced Energy Materials，Chemistry-an Asian Journal等编委/顾问委员。此外，还担任中国能源学会专家委员会副主任等职务。
通讯作者：朱起龙，中国科学院福建物质结构研究所研究员，博士生导师，课题组长，英国皇家化学会会士，国家高层次青年人才。长期从事能源催化材料及电催化与电合成应用研究。迄今，以第一/通讯作者身份在Nat. Rev. Mater.、Chem、JACS、Adv. Mater.、Energy Environ. Sci.、Angew. Chem.、Nat. Commun.、CCS Chem.、Chem. Soc. Rev.等国际知名期刊上发表论文160余篇，影响因子IF>10论文100余篇。论文引用18000多次，H指数64，其中30多篇入选ESI高被引（top 1%）或ESI热点（top 0.1%）论文。出版专著1本，专章3章。授权发明专利11项。先后获国家海外高层次人才计划、英国皇家化学会会士（FRSC）、中国科学院引才计划、福建省百人计划、江西省双千计划创新领军人才、福建省杰青项目、福建省首批青年人才托举工程、Wiley中国开放科学高贡献作者奖、纳米研究青年创新者奖、日本学术振兴会（JSPS）基金等，并入选全球前2%顶尖科学家“年度科学影响力”（2019-2024）和“终身科学影响力”（2021-2024）榜单、爱思唯尔（Elsevier）“中国高被引学者”（2022-2024）和科睿唯安（Clarivate Analytics）“全球高被引科学家”（2022-2024）等。
课题组主页https://www.x-mol.com/groups/qlzhu
声明
