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上海交大朱峰团队JACS：光催化脱羧B-C偶联合成碳硼烷氨基酸和多肽衍生物

邃瞳科学云

2025-08-30

导读：本研究发展了一种新颖的光催化脱羧 B–C 交叉偶联，实现了硼功能化碳硼烷羧酸与含脱氢丙氨酸（Dha）多肽的位点选择性偶联。

近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心朱峰/杨波团队联合仁济医院朱利娟研究员，在多肽和蛋白质的精准类金属化修饰研究中取得重要进展。相关研究成果以“Photocatalyzed Decarboxylative B-C Couplings for the Synthesis of Carboranyl Amino Acids and Peptides”为题发表在国际著名期刊JACS上。

硼中子俘获治疗（BNCT）被誉为肿瘤治疗的“第五种模式”，可选择性杀伤癌细胞并保护正常组织。其关键在于将硼-10高效递送至肿瘤细胞，再经热中子照射触发核反应，释放高能α粒子和⁷Li核，实现精准消融。现有硼递送剂（如硼酸衍生物、BPA和BSH）因靶向性差、硼载量低或代谢快而疗效受限，亟需兼具高硼负载与优异选择性的第三代体系。碳硼烷因其高硼含量、稳定性与生物相容性，被视为理想载体，代表性实例如BG二肽在脑肿瘤治疗中已展现良好效果。此外，碳硼烷可作为苯环的生物电子等排体，用于优化药物性质。结合多肽的高亲和力与低免疫原性，碳硼烷多肽有望成为新一代BNCT递送剂。目前合成多依赖碳顶点修饰，而挑战性的硼顶点官能化则能引入独特电子效应，为构效关系研究与药物设计提供新机遇。

上海交通大学变革性分子前沿科学中心朱峰课题组长期致力于糖类化学合成与蛋白质化学修饰研究，围绕糖基/肽基金属试剂参与的过渡金属催化交叉偶联反应开展特色探索，发展了一系列高效、精准的糖类、多肽及蛋白质合成方法（Chem 2025, doi:10.1016/j.chempr.2025.102713; ACIE 2025, doi:10.1002/anie.202511045; ACIE 2025, 64, e202504504; Nat. Commun. 2024, 15, 5228; ACIE 2023, 62, e202314832; ACIE 2022, 61, e202207153等）。近日，朱峰/杨波团队与仁济医院朱利娟研究员合作，首次实现了可见光介导的B–C交叉偶联，将硼功能化碳硼烷羧酸位点选择性引入含脱氢丙氨酸（Dha）的多肽中。该方法条件温和、产率高、官能团兼容性好，可高效构建B-顶点取代碳硼烷-多肽缀合物，并成功合成手性纯的B-取代碳硼烷丙氨酸，验证了其在多肽固相合成中的稳定性与应用潜力。进一步，该方法拓展至DNA-多肽缀合物的构建，制备出具有高效靶向与内化能力的核酸适配体-碳硼烷复合物，为BNCT的靶向硼递送提供新平台。该工作不仅推动了B-顶点功能化碳硼烷肽的合成，也为开发新一代高选择性、高稳定性的BNCT硼递送剂奠定了基础。

图1. 研究背景

作者首先对反应条件进行了系统优化(表1)。结果发现，以硼功能化的间位碳硼烷羧酸13a和N-Boc保护脱氢丙氨酸14a为模型底物，以Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆ PC1为光催化剂，以Cs₂CO₃为碱，MeCN为溶剂，在18 W紫光LED照射下，45℃反应24 h，以89%的NMR产率和86%的分离产率得到了预期的B-C偶联产物。

表1. 反应条件优化

在光催化脱羧偶联条件下，该方法兼容多种多肽，可高效构建 B-顶点碳硼烷氨基酸及衍生物。使用手性 Karady–Beck 脱氢丙氨酸时，产率高且非对映选择性优异（d.r. > 20:1）；无手性辅助则生成 1:1 异构混合物，显示立体可控性。

图2. 含Dha底物范围

随后，作者利用手性 Karady–Beck 脱氢丙氨酸考察了硼官能化碳硼烷羧酸的反应范围（图 3）。在优化条件下，一系列在碳原子上带有不同烷基或芳基取代基的碳硼烷羧酸均顺利偶联，以良好至高产率及优异非对映选择性（d.r. > 20:1）获得对应 B–C 偶联产物。为进一步验证方法普适性，反应成功拓展至硼取代的邻位碳硼烷羧酸，显示该脱羧 B–C 偶联策略具有广泛的官能团兼容性和结构多样性。

图3. 碳硼烷羧酸底物范围

为展示所开发光催化合成碳硼烷氨基酸和多肽反应的可扩展性，作者开展了系列放大反应、脱保护实验、液相合成以及多肽的固相合成(图4)。利用合成与转化得到了具有生物正交的功能手柄的B-顶点取代的衍生物，适合于下游的点击偶联或化学生物学应用。值得注意的是，碳硼烷部分在强酸性条件(TFA)下保持化学稳定性，这突出了碳硼烷的稳健性。总的来说，这些结果证明了B-Cba是一种通用且稳定的非蛋白氨基酸(NPAA)，它完全兼容于溶液相和固相多肽合成，因此在功能化多肽甚至碳硼烷标记的蛋白质中具有广阔的应用前景。

图4. 合成与转化

DNA 编码化合物库（DELs）结合组合化学与分子生物学优势，通过 DNA 序列标记化合物，实现高通量筛选，为新药研发提供强大平台。碳硼烷因其独特三维结构、疏水性及药理活性，是扩展 DEL 化学空间的重要骨架，尤其含碳硼烷的氨基酸单元，为药物发现提供新途径。研究者采用铜催化叠氮-炔环加成反应（CuAAC），以 DNA标记胺制备 DNA-炔烃，再与手性碳硼烷叠氮一锅反应，成功构建碳硼烷-氨基酸-DNA 缀合物。该方法适用于多种芳基和烷基底物，官能团耐受性良好，转化率中高。该策略建立了一种通用、高效的 DNA 兼容方法，可通过氨基酸连接子将碳硼烷引入 DEL，显著增强化合物库的结构多样性，为药物研发及硼中子俘获治疗等化学生物学应用拓展新化学空间。

图5. DNA炔基参与的环加成反应

图6. DNA叠氮参与的环加成反应

硼中子俘获治疗（BNCT）的效果依赖于¹⁰B在肿瘤中的选择性积累。本研究选用对上皮细胞粘附分子（EpCAM）具有高亲和力的核酸适配体作为载体，通过点击化学将 B-顶点取代碳硼烷丙氨酸衍生物共价连接，构建靶向偶联物 FAM-EpCAM-B。凝胶电泳和质谱分析确认了其结构与纯度。在 HT29 和 MDA-MB-231 两种 EpCAM 高表达癌细胞中，流式细胞术和共聚焦显微镜显示该偶联物显著增强细胞内化，且为 EpCAM 介导。结果表明，FAM-EpCAM-B在保持原有靶向性的同时，实现了高效硼递送，展示了作为 BNCT 靶向治疗平台的潜力，并可拓展至更广泛的化学生物学应用。

图7. 药物递送实验

基于实验和已有文献，作者提出了一个可能如图8所示的光催化反应机理。在紫光LED照射下，光催化剂[Ir^Ⅲ]吸收光子，跃迁到其激发态[Ir^Ⅲ]*。在碱的存在下，硼功能化的碳硼烷羧酸13a去质子化得到相应的碳硼烷羧酸根阴离子A，该阴离子通过单电子转移(SET)过程被[Ir^Ⅲ]*单电子氧化，生成碳硼烷自由基B和[Ir^Ⅱ]，并伴随着CO₂的释放。然后碳硼自由基B参与缺电子的脱氢丙氨酸(Dha)残基14a的Giese型加成，形成自由基中间体C。随后C被[Ir^Ⅱ]单电子还原产生碳负离子中间体D，D被质子化得到最终产物16。

图8. 可能的反应机理

综上，本研究发展了一种新颖的光催化脱羧 B–C 交叉偶联，实现了硼功能化碳硼烷羧酸与含脱氢丙氨酸（Dha）多肽的位点选择性偶联。反应通过硼顶点碳硼烷自由基途径进行，在多肽后期修饰中高效、高选择性地引入富硼碳硼烷单元，产率良好至优异，底物范围广且官能团兼容性佳。研究首次合成光学纯 B-顶点取代碳硼烷丙氨酸（B-Cbz），并顺利嵌入复杂多肽序列。所得碳硼烷衍生物可用于 DNA 兼容点击反应及适配体生物偶联。该工作不仅建立了碳硼烷功能化肽与适配体的模块化合成平台，也首次将核酸递送策略与硼簇治疗结合，为新一代 BNCT 和精准肿瘤靶向硼递送剂开发开辟了新途径。