清华大学段昊泓/赣南师大徐思民Nature Synthesis: 电合成“游离态”羟胺，实现一系列肟类化合物的绿色生产

第一作者：李敬 副研究员（四川大学，原清华大学博士后），刘翔 博士研究生（清华大学）

通讯作者：段昊泓 副教授（清华大学），徐思民（赣南师范大学）

通讯单位：清华大学

论文DOI：doi.org/10.1038/s44160-025-00879-4

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清华大学段昊泓课题组（实验）和赣南师范大学徐思民课题组（理论计算）合作，报道了在近中性条件（0.5 M KHCO₃）下，通过“两步肟化法”实现了一系列肟类化合物的高效、绿色、通用合成。第一步：亚硝酸根（NO₂⁻）电还原合成游离态NH₂OH（电化学步骤）；第二步：醛/酮与游离态NH₂OH的肟化反应（化学步骤）。通过解耦电化学-化学步骤，克服了“一步肟化法”中存在的负面影响（如醛/酮底物吸附阻塞活性位点、醛/酮自身电还原、跨膜扩散）。以科琴黑负载的铁酞菁（FePc-KB）作为催化剂，使用膜电极组件反应器，在工业级电流密度500 mA cm⁻²下，游离态NH₂OH的分电流密度达到了262.9 mA cm⁻²（产率：2.452 mmol cm⁻² h⁻¹），是中性条件下电合成游离态NH₂OH的最高记录。通过将NH₂OH的电合成与后续的醛/酮肟化串联，能以接近化学计量比高效率生产肟，且避免“一步肟化法”的缺点，具有广泛适用性。原位实验和理论研究揭示出在高自旋Fe(II)Pc⁻活性位点上，吸附态*NH₂OH易脱附且*NH₂OH-to-NH₃反应能垒高是合成游离态NH₂OH的原因。这项工作为绿色肟工业提供了一种潜在替代方案。

背景介绍

肟是一类重要的含氮化合物（通式：R₁R₂C=NOH），在制药、农化和聚合物工业中具有广泛的应用。例如，肟是许多商业药物（如奥比多肟、普拉利多肟、抗生素）和农药（如灭多威）的活性成分，也是合成其他含氮化合物（胺、腈）的中间体。其中，最具代表性的肟——环己酮肟，经贝克曼重排可得到己内酰胺，是生产尼龙-6（年产量~1000万吨）的关键前体，在尼龙-6行业中发挥着举足轻重的作用。

肟化反应是羰基化合物（如醛或酮）与羟胺（NH₂OH）反应生成肟的化学过程，该反应是一个缩合反应，因此肟生产的关键之一在于合成NH₂OH。传统的NH₂OH合成工艺包括NO热催化还原法和氨肟化法，面临碳排放高、能耗大、贵金属催化剂用量大，副产物多等缺点。使用电催化的方式将NO_x转化为NH₂OH，有望实现绿色低碳肟的生产。然而，电催化NO_x还原过程中，*NH₂OH作为吸附态的活性中间体，NO_x更容易生成热力学稳定的终产物NH₃，如何高效电合成游离态的NH₂OH而不过度还原为NH₃是最大挑战。

为了防止吸附态*NH₂OH过度还原，已有文献报道了NO_x与醛/酮共进料的“一步肟化法”策略，利用NO_x电还原过程中生成的*NH₂OH与醛/酮反应，引导*NH₂OH向生成肟的方向进行。该“一锅法”策略简化了肟化反应步骤，但存在以下问题（图1）：（1）醛/酮底物与NO_x的竞争吸附会阻塞活性位点，降低NO_x电还原活性；（2）醛/酮底物存在自身电还原的可能性，降低肟产物FE及产品纯度；（3）随着反应的进行，底物与产物分子会不断跨膜至对电极，造成碳损失并降低系统稳定性。

克服“一步肟化法”缺陷的根本手段是将合成NH₂OH的电化学步骤与醛/酮肟化的化学步骤解耦，即“两步肟化法”，其前提就在于上述提到的游离态NH₂OH电合成。而现阶段，绝大多数文献中NO_x电还原产物为NH₃，电合成游离态NH₂OH报道相对较少。值得注意的是，酸性介质下，肟容易水解；碱性介质下，NH₂OH和部分醛酮会自然降解。因此，为了高效稳定匹配肟化反应，亟需开发中性介质下电合成游离态NH₂OH的催化剂及反应系统。

图1. 电合成肟的不同路线比较。a, 以前的研究：利用吸附态*NH₂OH的“一步肟化法”。除了*NH₂OH与醛/酮发生肟化反应（路径1）外，还可能发生其他负面效应，包括醛/酮底物阻塞活性位点（路径2），醛/酮电还原为醇（路径3），醛/酮底物及产物的穿梭（路径4），原位产生的NH₂OH过度还原（路径5）。并且在碱性条件下，会发生NH₂OH的降解（路径6）及无α-H醛的降解（如坎尼扎罗歧化；路径7）。b, 本工作：在中性条件下，利用游离态NH₂OH的“两步肟化法”。通过解耦NH₂OH生成与肟化，能避免路径2-4的发生；在中性反应条件下，NH₂OH降解（路径6）与醛降解（路径7）能够被避免。

本文亮点

1. 分析了中性条件是肟化反应最佳介质。肟水解与肟化反应互为可逆反应，酸性介质中，肟易水解，不利于肟化反应；碱性介质中，羟胺易（电）化学降解，且无α-H醛（如苯甲醛、糠醛）易发生坎尼扎罗歧化反应。

2. 开发了近中性介质（0.5 M KHCO₃）中，NO₂⁻选择性电催化还原生成游离态NH₂OH的分子催化剂FePc-KB。对FePc在还原电位下的原位动态演化进行了研究，发现高自旋Fe(II)Pc⁻的FeN₄是活性位，相较于其他酞菁催化剂（CoPc，NiPc），*NH₂OH中间体在FePc上更容易脱附，且*NH₂OH-to-NH₃过渡态能垒最高。

3. 系统比较了中性（0.5 M KHCO₃）和碱性（1 M KOH）条件下的“一步肟化法”与“两步肟化法”。碱性条件下的肟化反应速率快于中性，以促进*NH₂OH向肟化方向进行，适用一步肟化法。但无论中性还是碱性，部分醛/酮底物的加入都会降低电流密度、发生醛酮还原、及穿梭效应。中性条件下的“两步肟化法”无上述副作用，具有普适性。

4. 构建了膜电极组件反应器，在工业级电流密度下，游离态NH₂OH分电流密度达到262.9 mA cm⁻²，为目前最佳值。与后续醛/酮（环己酮、丙酮、苯甲醛、糠醛）肟化串联，得到近化学计量比的醛肟或酮肟。

5. 初步TEA和LCA表明，电化学法合成肟相较于传统氨肟化催化法能耗更低（15.4 MJ kg⁻¹），使用绿电驱动时大约能实现63%的碳减排。

图文解析

中性介质电合成游离态NH₂OH条件优化

在进行肟化反应前，探究了最佳的肟化反应介质，发现在酸性条件下醛肟/酮肟会发生不同程度的水解；而碱性条件下，NH₂OH和部分醛存在化学不稳定性，确立了中性电合成游离态NH₂OH的反应条件。

受启发于FeN₄结构高的NH₂OH选择性，采用浸渍法制备了负载型FePc分子催化剂，并探究了碳载体（碳纳米管，XC 72，科琴黑）、中性电解质种类、亚硝酸根浓度对NO₂⁻RR活性的影响，优化得到最佳的催化剂及反应条件。如图2所示，科琴黑负载的单分散FePc催化剂（FePc-KB）在含1 M NaNO₂的0.5 M KHCO₃电解液中，展现出最佳活性及对游离态NH₂OH选择性。在H cell中，−0.1 V_RHE电压下，游离态NH₂OH的FE高达85.2%，−0.7 V_RHE电压下，产率可达0.781 mmol cm⁻² h⁻¹。

图2. FePc-KB催化剂上合成游离态NH₂OH

一步肟化法 vs. 两步肟化法

基于FePc-KB对合成游离NH₂OH的高选择性，对比了在中性和碱性条件下，一步法与两步法肟化得到环己酮肟的FE。在0.5 M KHCO₃中性电解液中，一步肟化法（64.5%）与两步肟化法（62%）所得的FE_oxime几乎与FE_NH2OH一致（64.7%@−0.5 V_RHE），并未体现出一步法促进NH₂OH向肟化反应方向转移的优势；而在1 M KOH碱性条件下，游离NH₂OH的FE_NH2OH虽然相比中性明显降低（8.7%），但采用一步肟化法所得FE_oxime相比FE_NH2OH有显著提升（27.6%），说明碱性介质中确实能促进肟化反应的进行。

为此，分别在0.5 M KHCO₃和1 M KOH介质中进行了肟化反应速率的测试，发现0.5 M KHCO₃中，肟化反应速率相对较慢（~10 min），而1 M KOH介质中，肟化反应能在短时间（~2 min）完成。因此，决定中性一步法的速控步骤在于肟化，而碱性一步法的FE_oxime取决于肟化与NH₂OH-to-NH₃反应快慢的竞争。进一步，对比了一步法与两步法肟化的分电流密度j_oxime。在恒电位条件下，原位注入醛酮底物，电流密度有不同程度的衰减。通过石英晶体微天平测试了醛/酮底物吸附量，与电流密度的衰减呈现显著的相关性，证明醛/酮底物的存在会阻塞NO₂⁻RR活性位点。此外，进一步验证了在醛/酮底物存在的条件下，醛/酮自身的电还原及穿梭跨膜负面效应。

图3. 一步肟化法和两步肟化法的比较

为了理解FePc上生成游离态NH₂OH的机制，进行了一系列的原位表征测试与理论计算。首先，通过CV曲线并结合文献报道得知，在NO₂⁻RR的还原工作区间（<0 V_RHE），FePc的价态处于高自旋态的Fe(II)Pc⁻。通过原位拉曼与原位XANES光谱验证了在<0 V_RHE下，FePc发生了结构的原位转变，证实了Fe(II)Pc⁻中的FeN₄是真实的活性中心。通过理论计算证明，Fe(II)Pc⁻中吸附态的*NH₂OH极易脱附形成游离态的NH₂OH，而*NH₂OH-to-NH₃的过程能垒高达2.8 eV。

图4. FePc-KB上选择性生产游离NH₂OH机理研究

在工业相关电流密度下电合成肟的MEA性能

基于FePc-KB上电合成游离NH₂OH和中性两步肟化法的优越性能，使用MEA电解槽验证了工业级电流密度下合成肟的性能。设计了不对称电解质的MEA电解槽，使用Nafion117膜将阳极电解液（1 M KOH）和阴极电解液（0.5 M KHCO3）分隔开，从热力学、OER动力学、iR降三方面降低了槽压。

实验结果表明，在100 mA cm^-2的电流密度下，FE_NH2OH可达到84.4%。在总电流密度为500 mA cm^-2时，j_NH2OH达到最大值262.9 mA cm^-2（对应的产率为2.452 mmol cm^-2 h^-1）。随后与在另一个反应器中的醛/酮进行肟化反应，能以几乎化学计量比合成不同种类的醛酮或酮肟。与已有的文献进行对比发现，大多数研究在酸性介质中产生了游离的NH₂OH，这不利于肟化反应，而本研究则展示了目前为止在中性介质中合成游离NH₂OH的最佳性能。

图5. 在工业级电流密度下进行肟电合成的MEA性能

TEA与碳排放LCA

为了评估本研究中所开发的电合成路线的经济可行性和过程的可持续性，进行了TEA和碳足迹生命周期评估。鉴于电力成本和碳排放情况，本文的电合成路线中，当反应在<500 mA cm^-2下进行时，能耗低于15.4 MJ kg^-1，比氨肟化工艺（20-30 MJ kg^-1）更节能。进一步比较了电合成路线与传统氨肟化工艺的CO₂排放量。通过传统氨肟化工艺产生的总CO₂排放量为8.278 kg CO₂e kg^-1，得益于较低的电能输入及可再生电能的使用，电合成路线CO₂排放量下降到3.033kg kg CO₂e kg^-1，脱碳效果显著，碳减排大约63%。这些结果证明了电化学方法在化工行业中的脱碳前景，特别是当可再生电力可用时。

图6. TEA和CO₂排放LCA

总结与展望

总之，该研究报道了一种在中性介质中合成肟的两步策略，包括通过NO₂^-电还原实现电化学游离NH₂OH合成以及化学醛或酮肟化。通过深入比较一步肟化法和两步肟化法，证明了两步策略的优势，即实现了更高的电流密度，适用于一系列肟的合成，同时规避了一步策略所遇到的负面影响（电流密度抑制、醛/酮电还原和跨膜扩散）。通过使用高活性、NH₂OH选择性的FePc-KB催化剂和MEA电解槽，实现了NO₂^-向NH₂OH的高效转化，在500 mA cm^-2下j_NH₂OH达到262.9 mA cm^-2（2.452 mmol cm^-2  h^-1产率）。TEA和LCA评估表明，该电合成方法能效高（15.4 MJ kg^-1）、可持续（与传统氨肟化工艺相比减少63%碳排放）且经济可行（每日利润255美元），为肟工业的可持续发展做出了贡献。

作者介绍

段昊泓，博士，清华大学副教授，国家杰出青年科学基金获得者，创新研究群体B负责人，国家重点研发计划首席科学家。从事电催化和碳资源催化转化的基础研究，发展了电/光电解水制氢耦合化工原料、生物质、废塑料等选择性氧化的反应体系，开发了新型催化剂和高效反应装置，对绿氢和高值化学品的绿色合成具有实际意义。研究成果以或通讯作者发表于Nat. Catal.、Nat. Synth.、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等国际学术期刊80余篇。得到国家杰青和北京市杰青的资助，获得青山科技奖。任中国化学会绿色化学专业委员会委员，Chemical Science顾问委员会委员，《科学通报》和Science Bulletin特邀编委，《中国科学：化学》等刊青年编委。课题组欢迎优秀博士后加入，课题组介绍请见http://haohongduan-group.com/。

徐思民，博士，赣南师范大学化学与材料学院讲师。从事催化反应机制的理论与实验研究。研究成果以第一/共一/通讯作者身份发表于Nat. Syn., Nat Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等国际学术期刊30余篇。主持江西省自然科学基金青年项目。

李敬，四川大学碳中和未来技术学院特聘副研究员，原清华大学博士后（水木学者）。从事于低能耗的化工脱碳电催化合成、电解制氢、及新能源材料与器件研究。研究成果以第一/共一/通讯作者身份发表于Nat. Syn.、Nat. Commun.、Chem.、Angew. Chem. Int. Ed.等国际学术期刊10余篇。作为项目负责人获批国家自然科学基金青年项目、博士后面上资助、国家资助博士后研究人员计划、成都市科技局技术创新研发、清华大学水木学者计划等。

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