第一作者：周有康
通讯作者：刘乐研究员
通讯单位：西安交通大学化学学院
论文DOI：10.1021/acs.orglett.4c00830
三氟甲基官能团（CF3）是有机化学中一种常见的取代基，由于其独特的物理和化学性质，在药物化学、材料科学以及生物化学等领域具有广泛的应用。因此，合成含有三氟甲基片段的有机化合物一直是有机氟化学研究的热点。近期，西安交通大学刘乐研究员课题组以α-CF3烯烃为CF3砌块，报道了一种可见光诱导的α-CF3烯烃的氯酰基化及β-酰基化反应新策略。该方法不仅实现了含三氟甲基全取代中心碳原子的构筑，而且提供了一种高效制备β-CF3烯酮的新方法。该方法具有官能团耐受性好、效率高、原子经济性高等特点。
有机氟化合物的合成是化学研究中的一个重要分支，特别是在药物化学和材料科学领域中具有极其重要的应用价值。三氟甲基（CF3）作为一个独特的官能团，因其独特的化学性质，如高电负性、疏水性、生物利用度和代谢稳定性等特点，在有机合成化学中备受青睐。在有机合成中，引入CF3基团的策略主要分为两大类：第一种是利用CF3试剂直接三氟甲基化；第二种是将含CF3片段底物进行后续的转化。
β-CF3烯酮是一类具有独特性质的有机化合物，由于其三氟甲基（CF3）基团的引入，这类化合物在有机合成中的应用前景广阔。三氟甲基基团的引入可以显著降低化合物的LUMO（最低未占据分子轨道）能级，从而提高其对亲核试剂的反应活性（如图1, A），这一点在β-CF3烯酮上表现得尤为明显，使得这类化合物在多种有机反应中具有更高的活性，如Michael反应、Friedel-Crafts型反应、环加成反应等。目前，β-CF3烯酮的合成方法主要包括以下几种：烯醇硅醚与三氟乙醛衍生物的缩合；利用过渡金属催化可以促进三氟甲基丙炔醇衍生物与其他试剂反应；Wittig反应（如图1, B）。尽管上述方法在β-CF3烯酮的合成中取得了一定的进展，但仍存在一些局限性，如反应条件苛刻、起始原料不易获得、催化剂成本高等。
α-CF3烯烃作为一类重要的有机合成中间体，因其含有的三氟甲基（CF3）基团而备受关注。三氟甲基具有高电负性、疏水性和生物稳定性等特点，使得含有三氟甲基的化合物在药物化学、材料科学等领域具有广泛的应用。α-CF3烯烃的化学转化是合成含三氟甲基化合物的关键步骤，其转化方法主要包括脱氟官能团化、氢官能化和双官能化等（如图1, C）。
自由基介导的双官能化是一种强大的合成工具，但α-CF3烯烃的自由基双官能化报道相对较少。这主要是因为CF3基团的强吸电子特性使得碳中心的自由基不易被氧化成碳正离子中间体。因此，开发新的策略和方法来实现α-CF3烯烃的双官能化，尤其是构建多功能含三氟甲基全碳中心化合物，是当前有机合成化学领域的一个重要挑战。因此，开发一种利用可见光催化、条件温和对α-CF3烯烃的双官能化来构建多功能含三氟甲基全碳中心化合物合成方法，对于简化合成流程、降低成本、提高合成效率具有重要意义。基于刘乐研究员课题组在自由基转化和对不饱和烃双官能团化领域的研究基础（Org. Chem. Front. 2020, 7, 2069-2074；Org. Chem. Front. 2022, 9, 966-972；Org. Lett. 2022, 24, 2767–2771；Org. Chem. Front. 2022, 9, 5599-5605；Chem. Sci. 2023, 14, 6663-6668；Org. Lett. 2023, 25, 5268–5272；Sci. China Chem. 2024, 10.1007/s11426-023-1930-6），该课题组考虑到是否可以通过自由基转化的方式，使用苯甲酰氯作为双官能团化试剂，在可见光的催化下，生成苯甲酰基自由基，进而实现对α-CF3烯烃的加成反应。这一过程涉及到自由基加成和单电子氧化的步骤，最终通过离去基团氯负离子对α-CF3烯烃碳正离子的亲核进攻，得到α-CF3烯烃氯酰基化的产物。此外，通过加入碱脱除氯化氢，可以实现α-CF3烯烃的β-酰基化，得到β-CF3烯酮衍生物（如图1, D）。这类化合物在有机合成中具有重要的应用，尤其是在药物化学和材料科学领域。如果该设想能够实现，不仅为α-CF3烯烃的双官能团化提供了新的思路，而且也为有机合成化学领域提供了一种高效、原子经济性的合成策略。
图1. β-CF3烯酮和α-CF3烯烃的合成转化（来源：Org. Lett.）
作者开发了一种光氧化还原催化和自由基极性交叉偶联的策略，使用易于获得的芳香酰氯作为双官能团化试剂，实现了α-CF3烯烃的高效转化：α-CF3烯烃的氯酰基化及β-酰基化反应。为构建含三氟甲基底全取代碳中心衍生物和β-CF3烯酮类衍生物提供了一种温和有效的策略。该方法不仅具有官能团耐受性好、效率高、原子经济性高等特点，而且能实现克级规模的合成，拓宽了α-CF3烯烃的应用，为三氟甲基基团药物衍生物的合成提供了一种新颖且有效的策略。
aReaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a (0.4 mmol), PC (1 mol%), additives (2 mol %) in ethyl acetate (2.0 mL) irradiated with 30 W blue LEDs for 15 h and isolated yields are given.
bReaction for 24 h. N.D. = No Detection.
c Upon completion of the difunctionalization, DBU was added to the reaction mixture and stirred without irradiation for 10 mins. For experimental details, see the Supporting Information.
表1. 条件优化（来源：Org. Lett.）
作者首先以α-CF3烯烃1a和苯甲酰氯2a为模型底物进行了条件筛选。反应在Ir(ppy)3作为光敏剂和乙酸乙酯作为溶剂的情况下，在30 W蓝光照射下可以以78%的收率生成3aa。当在反应体系中加入2,6-lutidine 作为添加剂时，反应可以以90%的收率得到目标产物。当体反应体系的光敏剂和添加剂分别换成其他光敏剂和添加剂时，收率没有得到进一步提高。值得注意的是，反应在光照结束后加入3当量的DBU时，可以以85%的收率高效得到目标产物β-CF3烯酮4aa（如表1）。接下来，作者对α-CF3烯烃的氯酰基化底物进行了考察（如图2）。首先作者考察了不同α-CF3烯烃对氯酰基化反应的影响，结果表明各种不同的α-CF3烯烃都具有广泛的适用性，都能以中等至良好的产率得到相应的目标化合物。值得注意的是，在α-CF3烯烃中引入不同药物分子片段吲哚美辛、樟脑烷酸、非布索坦和伊索克酸，它们都可以以中等至良好的收率得到相应的氯苯甲酰化产物（如图2，3ao-3ar），这为药物分子的后期修饰提供了一种有效的策略。
Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), 2 (0.4 mmol), Ir(ppy)3 (1 mol%), 2,6-lutidine (2 mol %) in ethyl acetate (2.0 mL) irradiated with 30 W blue LEDs for 15 h and isolated yields are given. a 1 (0.1 mmol), 2 (0.2 mmol).
图2. 对α-CF3烯烃氯酰基化底物考察（来源：Org. Lett.）
其次，作者考察了不同酰氯对氯酰基化反应的影响，苯甲酰氯上无论是给电子基团还是吸电子基团对反应都是耐受的，并且可以以中等至良好的产率获得相应的产物（如图2）。此外，含杂芳基的噻吩酰氯也能以中等的产率得到氯酰基化的产物3bb。
由于在条件优化的过程中发现在反应结束后加入3当量的DBU搅拌10分钟就可以得到β-CF3烯酮，因此，作者后面同样考察了不同α-CF3烯烃对β-酰基化反应的影响（如图3），结果表明各种不同α-CF3烯烃具有较好的耐受性，能以良好的产率得到预期的β-CF3烯酮产物。接下来，作者使用了不同芳香酰氯考察了对β-酰基化反应的普适性。无论苯甲酰氯上带有供电子基团还是吸电子基团都是耐受的，并且以中高产率获得相应的产物（4ao-4av），除此之外，具有杂环官能团的底物，如噻吩，也可以参与这种转化，并且以较高的产率产生相应的产物4aw。
Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), 2 (0.4 mmol), Ir(ppy)3 (1 mol%), and 2,6-lutidine (2 mol %) in ethyl acetate (2.0 mL) irradiated with 30 W blue LEDs for 15 h. Afterward, 3.0 equiv of DBU was added to the mixture, followed by stirring for 10 min. Isolated yields are given, and E/Z ratios were determined by crude 19F NMR.
图3. 对α-CF3烯烃β-酰基化底物考察（来源：Org. Lett.）
为了评估酰氯对α-CF3烯烃氯酰基化反应的实用性，作者紧接着对3aa进行了克级规模的合成。令人兴奋的是，在用标准条件，使用4 mmol的α-CF3烯烃1a可以以85%的产率获得目标产物3aa（如图4, A）。随后，作者将产物3aa和4aa进行了各种衍生反应。3aa与PhMgBr反应可以以51%的产率得到具有两个全碳中心的叔醇5。3aa在DBU作碱的条件下加入盐酸羟胺可以以84%产率得到含有CF3的异恶唑衍生物6。
图4. 克级规模合成，衍生化和机理探究实验（来源：Org. Lett.）
此外，在温和的条件下，用NaBH4还原β-CF3烯酮4aa可以得到相应的烯丙基醇类化合物7。在BINOL配体存在下，使用末端炔烃和二乙基锌和4aa反应可以得到含有CF3的季碳酮类衍生物8。在K3PO4作碱的条件下，4aa与二苯基氧化膦反应可以实现脱氟磷酸化。这些多样化的转化进一步展示了该方法的实用性。
为了探究酰氯对α-CF3烯烃氯酰基化反应的机制，作者在模型反应体系中加入常用的自由基清除剂2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基（TEMPO），结果没有监测到产物3aa，间接说明了该反应可能是经历一个自由基过程（如图4, B）。此外，当反应体系用EA/H2O (1:1,v/v)作为共溶剂进行反应时，仅以22%的产率形成预期产物3aa，同时以28%的产率形成含三氟甲基的叔醇产物11，这可能是H2O在反应过程中对生成的碳正离子发生了亲核进攻得到产物11，这表明该反应机制可能是自由基-极性交叉偶联的机制。
基于以上实验和对相关文献的调研，我们提出了以下可能的实验机理（如图5）。首先，芳香酰氯与吡啶结合形成N-酰基吡啶盐中间体A。然后激发态的Ir3+被N-酰基吡啶盐中间体A淬灭生成酰基自由基B和Ir4+，同时释放出吡啶和氯负离子。随后，酰基自由基物种B对α-CF3烯烃发生自由基加成形成新的自由基物种C，随后又被Ir4+单电子氧化生成碳正离子中间体D，与此同时光敏剂由Ir4+到Ir3+再生进入下一个催化循环。而生成的碳正离子中间体D可以快速地被氯负离子亲核进攻得到氯酰基化的产物3，完成了催化循环。此外，由于产物3中苯甲酰基的α位相对具有一定的酸性，因此在碱性条件下，产物3可以高效地脱出氯化氢得到β-CF3烯酮4。
图5. 可能的反应机理（来源：Org. Lett.）
总之，作者成功开发了一种光催化和自由基极性交叉偶联的策略。使用廉价易得的芳香酰氯作为双官能团化试剂，实现了α-CF3烯烃的高效转化。该方法不仅可以构建含三氟甲基的全碳中心衍生物，而且可以在反应结束后加入碱快速实现α-CF3烯烃的β-酰基化生成β-CF3烯酮衍生物。该方法具有官能团相容性广、效率高和原子经济性高的特点，能适用于复杂分子的后期功能化修饰，作为合成β-CF3烯酮衍生物的间接策略，这种转化也为为结构多样的含氟衍生物快速构建提供了一条新的途径。
Youkang Zhou, Qi Jiang, Yangyang Cheng, Mingyou Hu, Xin-Hua Duan, and Le Liu*.Photoredox-Catalyzed Acylchlorination of α-CF3 Alkenes with Acyl Chloride and Application as Masked Access to β-CF3-enones.Org. Lett. 2024.
https://doi.org/10.1021/acs.orglett.4c00830.
该研究工作得到了国家自然科学基金（21901199）和西安交通大学（7121192002）经费支持。此外，要特别感谢西安交通大学分析测试中心在核磁测试和高分辨测试上的支持与帮助。
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