美国威斯康星大学麦迪逊分校Tehshik P. Yoon研究团队提出了一种光化学策略，用于将氧原子迁移到饱和的碳-碳单键中。该策略利用铜(II)盐能够诱导与醇相邻的碳碳键发生光化学均裂，并介导生成的有机自由基中间体的氧化偶联反应。研究表明，该策略应用于环状醇底物时，可以实现氧原子插入饱和碳环；扩展到线性醇底物时，可将羟甲基官能团转化为甲基醚。此外，该方法无需使用强氧化性光氧化还原催化剂或施加高氧化性氧化还原电位，且对氧化敏感官能团具有良好的耐受性。通过选择性地功能化饱和碳-碳键，本研究提供了一种从复杂的醇底物快速合成环状和非环状醚的新策略，同时展示了该策略在骨架编辑和原子插入反应设计中的潜力。
氧化官能化反应在合成化学中具有重要作用，能够将极性官能团引入分子，显著改变生物活性化合物的物理化学性质及其与生物靶标的亲和力。大多数传统氧化反应仅在分子外围引入新的极性基团，很少有方法能够将杂原子插入到有机分子的碳骨架中。经典的例子如拜耳-维利格氧化反应和贝克曼重排反应，它们通过插入氧或氮原子改变分子的结构。这些反应属于“骨架编辑”范畴，广泛应用于药物发现。然而，将杂原子插入完全饱和的C-C键的反应非常罕见。氧化饱和C(sp3)–C(sp3)键难度较大，因其对外部化学反应物较为惰性。常见的工业烷烃重整反应需苛刻条件且选择性差。因此寻找一种在温和条件下进行选择性氧化功能化的策略是一个亟待解决的挑战。
为了解决饱和C–C键的氧化功能化问题，研究团队基于LMCT光化学利用Cu(II) 和Fe(III)盐生成的金属烷氧基化合物，通过光活化生成高反应性的烷氧基自由基，实现饱和C–C键的选择性氧化功能化。该方法不需要很强的氧化电位，可以在温和的条件选择性地裂解C–C键，并可通过金属介导的氧化偶联反应生成碳-杂原子键，最终实现醇向饱和碳环的氧化迁移，且具有较高的官能团兼容性。
图1: 通过配体-金属电荷转移策略开发杂原子插入反应。图片来源：Nature Synthesis
图2: 氧原子迁移到碳环骨架的范围。图片来源：Nature Synthesis
1. 通过实验优化，确定了最佳反应条件，使环状醇（1）在427 nm光照下，配合Cu(OTf)2、吡啶、异丁腈（iPrCN）和乙醇（EtOH）等试剂，转化为扩环四氢吡喃（3）。实验表明，Cu(OTf)2是关键试剂，替换后仅生成痕量产物；且在没有Cu(OTf)2或光照的情况下没有产物生成，支持了该反应是通过Cu介导的光化学过程进行的假设。
2. 乙氧基取代基可通过路易斯酸催化的硅烷还原反应去除，得到仅含氧原子迁移至环中的产物（4）。此外，使用不同的酸催化剂进行水解、烯丙基化、烷基化和氰化等反应，也能获得高收率的目标产物，并保持较好的立体选择性。
3. 该反应可以有效地应用于多种环烷醇底物，包括缺电子和富电子的芳香族化合物，成功地实现氧原子插入到不同类型的环结构中。通过改变外源亲核试剂，能够在单步反应中高效地引入多种功能性基团。
图3: 机理研究。图片来源：Nature Synthesis
1. 通过UV-Vis光谱研究，检测了Cu(OTf)2和吡啶与环戊醇（1）的反应。在（1）浓度增加时，吸收峰出现向可见光区域的红移，表明生成了以（1）为配体的光活性配合物。
2. 通过将不同的立体异构体（cis-1和trans-1）在氧化迁移条件下进行反应，观察到无论原始构型如何，两种底物均以相似的收率和产物比例生成相同的非对映异构体，并且未反应的底物保持其原始构型。这表明开环过程在这些条件下是不可逆的。
3. 通过计算分析了氧碳正离子中间体的两种可能形成机制：路径A（自由基环化生成α-氧自由基，然后被Cu(II)氧化形成氧碳正离子）和路径B（在醛环化之前，Cu(II)直接氧化苯基自由基生成碳正离子）。支持了路径B可能是产物形成的主要机制。。
图4: 官能团置换范围。图片来源：Nature Synthesis
1. 展示了一种新的分子编辑方法，通过LMCT光化学机制实现线性醇中C–C键的氧化，释放甲醛作为副产物，并通过金属介导的氧化偶联反应形成新的碳-杂原子键，完成分子功能团的异构化。
2. 反应优化后，该方法适用于不同底物，能够将苯乙醇转化为异构甲基醚，还适用于包括不同电子性质的芳香族化合物、不同取代模式的芳香溴化物、芳香氯化物及具有苯基替代的仲和叔苄基化合物，以及复杂的药物分子（如氟比洛芬、非诺洛芬衍生物）等。通过切换金属氧化剂（如从Cu(II)到Fe(III)），还能够实现高效的氨基稳定化底物偶联反应。
MacAllister, C.A., Lacker, C.R., Maciejewski, M.F. et al. Oxygen migration into carbon–carbon single bonds by photochemical oxidation. Nat. Synth (2025).
https://doi.org/10.1038/s44160-025-00937-x
声明
