深圳大学苏陈良/欧伟&扬州大学俞磊团队ACS Catal.: 光催化还原胺化实现胺类多重氘代

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本文亮点

根据图1a的反应设计，研究者选取环己基甲醛与对甲氧基苯胺作为模型反应体系，系统评估了包括4CzIPN在内的多种均相光催化剂及一系列异相光催化材料的性能（图1b）。结果表明，聚合物半导体材料Poly-5CzBN展现出最高的产率（83%）和氘代率（2.51D/分子）。通过严格控制变量的验证实验，研究进一步明确了反应发生的四个必要条件：可见光照射、Poly-5CzBN催化剂、甲酸钠与硫醇助催化剂美司钠（mesna）。同时，溶剂筛选确认DMSO/D₂O混合体系为最优反应介质，其对反应效率及氘代程度具有决定性影响。

在最优反应条件下，研究者系统考察了该氘代还原胺化方法的底物适用范围。如图 2 所示，多种结构多样的羰基化合物与胺类均可高效转化为相应的多氘代胺，展现出优异的普适性。对于不同取代基的芳香醛与脂肪醛，反应均能以中等至优良收率获得目标氘代胺。在胺的底物方面，该方法同样表现出广泛兼容性，包括芳香胺（如含喹啉、吲哚骨架的胺）、脂肪族伯胺与仲胺，以及药物分子中常见的多种含氮杂环（如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪等）。酮及酮亚胺在还原胺化反应中通常面临较大挑战，但本体系对环己酮及相应酮亚胺仍具一定适用性，能够以中等产率得到相应的多氘取代产物，从而为芬太尼、环利嗪、索利那新等氘代药物关键中间体的合成提供了简洁高效的路线。

酰胺是合成胺的直接前体，然而由于氮上孤对电子与羰基共轭，使得酰胺在羧酸衍生物中表现出较低的反应性。传统方法中往往需要借助四氢铝锂等强还原剂或苛刻条件才能实现酰胺至胺的转化，这极大限制了酰胺→氘代胺的直接合成路径。针对此难题，研究者借助厦门大学黄培强教授课题组发展的酰胺选择性还原方法，将其与本研究的光催化氘代还原胺化相结合，成功将反应底物拓展至传统意义上低活性的酰胺。具体而言，首先利用金属铱配合物/硅氢试剂将酰胺选择性还原至亚胺氧化态，随后在一锅反应中串联进行氘代还原胺化。该热-光接力催化策略成功实现了叔/仲酰胺向氘代胺的直接转化，并成功应用于从酰胺出发直接合成氘代普罗扎平（Prozapine）与氘代布替萘芬（Butenafine）等药物分子，进一步凸显了该方法的实用价值与合成潜力。

此外，研究者基于热-光接力催化策略，进一步将还原胺化反应底物范围拓展至酯类。具体而言，首先借鉴厦门大学黄培强教授课题组开发的金属铱配合物/硅氢试剂体系，将酯选择性还原为醛中间体；随后在一锅反应中直接串联氘代还原胺化，实现从酯到多氘代胺的高效转化。该策略对脂肪酯与芳香酯均表现良好的兼容性，顺利用于布洛芬、萘普生、吉非罗齐等药物衍生物的氘代还原胺化转化。为更充分彰显该方法在提升化合物附加值方面的优势，研究者进一步将其应用于可再生生物质资源的转化，并成功实现了由天然油脂（甘油三酯）出发，经一瓶（one-pot）串联过程合成多氘取代胺，为绿色可持续制备氘代功能分子提供了新思路。

在完成底物通用性研究的基础上，研究者进一步开展了非均相催化剂的循环使用性能及反应机理的探究。如图4a所示，该催化剂在四次循环使用后仍保持较高活性，仅出现轻微下降；结合红外光谱表征可知，其骨架结构未发生明显变化，充分证明了催化剂的结构稳定性及异相催化的可回收性优势。图4b、4c的光电流实验表明，美司钠（mesna）与催化剂之间存在显著的界面电子转移，同时也揭示了催化剂与胺底物之间可发生单电子转移（SET）过程。通过格氏试剂成功捕获反应过程中释放的 CO₂，证实了甲酸钠是强还原性CO₂•−自由基的前体（图4d）。进一步利用BHT与丙烯酸甲酯作为捕获剂，并结合以环丙烷甲醛为底物时的开环产物分析，确证了α‑胺烷基自由基中间体的生成（图 4d）。

在底物拓展中，研究者发现：以含 α‑C–H 的脂肪醛为底物时，反应会生成β‑氘代胺。为探明其成因，作者通过对照实验证实，产物中 β‑位氘 来源于反应初始阶段脂肪醛 α‑C–H 键的先期氢–氘交换；进一步控制实验表明，该 α‑C–H 键的氢–氘交换同样由光催化过程驱动（图 5a）。结合上述机理实验结果，研究者提出如下反应路径(图5b)：1. 光催化剂激发下美司钠生成RS•，其与甲酸盐发生氢原子转移(HAT)生成强还原性CO₂•−（E₁/₂ = -2.2 V vs SCE）；2. CO₂•− 与亚胺（鎓）发生单电子转移(SET)，产生α-胺烷基自由基；3.氘代硫醇（由RSH与重水氢氘交换生成）通过较弱S–D键进行氘原子转移(DAT)，生成单氘代胺中间体；4. 单氘代胺中间体在该反应体系下发生α-C–H键的氢氘交换(HDE)，从而得到多重氘代产物。当底物为含α-C-H键的脂肪醛时，其α-C–H键在还原胺化反应前即被氘代；随后经氘代还原胺化(D-RA)过程，最终生成α，β-同时氘代的胺产物。

总结与展望