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有人,竟从“垃圾数据”中理出一篇Science文章?

有人,竟从“垃圾数据”中理出一篇Science文章? 邃瞳科学云
2024-01-03
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回顾10余年科研之路,刘超培感慨良多。


2010年,刘超培博士毕业之后,在短短两年时间里迅速行动并发表了重要成果。然而,此后的他却经历了长达11年的沉寂期。在此期间,他作为第一作者和通讯作者的论文仅有两篇。在向《中国科学报》介绍个人经历时,刘超培坦诚地表示:“在过去11年里,我只想把一个问题弄清楚。”

就在今年,刘超培成功破解了染色质构造与DNA复制领域长达30年的难题,其研究成果荣登Science期刊。同时,审稿专家对这项研究的意义予以高度赞誉。身为第一作者兼通讯作者,他在朋友圈感慨道:“坚持总会有收获,虽然来得晚了点。”


刘超培发表的Science文章

11年的“科研持久战”


2010年,刘超培毕业后便来到了中国科学院生物物理研究所。因为刘超培在博士阶段参与过生命科学领域的跨学科研究,所以他选择在表观遗传结构生物学领域杰出专家许瑞明的实验室开展博士后研究工作。


刘超培和许瑞明

两年后,刘超培成功解析了组蛋白变体与伴侣蛋白复合物的结构,解决了领域内困扰多年的变体识别问题,并将成果发表在《自然-结构与分子生物学》杂志上。

首战告捷后,他紧接着挑战领域内的“终极问题”——解析CAF-1复合体的结构。自上世纪70年代开始,染色质结构和DNA复制关系日益被重视。1989年,美国冷泉港实验室生物化学家Bruce Stillman首次发现了CAF-1,但CAF-1的结构一直未得到解析。

2012年末,刘超培深思过后决定接受挑战,并定下了“五年计划”。他认为,如果能真正看清CAF-1复合体的结构,将会极大促进对核小体装配过程的认知。

研究初期,他通过“分段”的研究方法,将不同片段组合的CAF-1进行大量结晶条件筛选,成功解析了CAF-1核心部分3.5埃的晶体结构,揭示了其柔性结构。这一成果也增强了团队信心,让他们仿佛看到了胜利的曙光。

但不久后,研究就陷入了僵局,“五年计划”演变成了“11年持久战”。

从“垃圾数据”里挖掘宝藏


“结构生物学要眼见为实,如果一直看不清,就无法进一步了解结构和作用机制。”刘超培说道,这次的研究涉及到组蛋白的传递、修饰等过程,还有多种因子参与,研究难度呈指数级上升。

他在解析CAF-1的三元晶体结构后,试图通过引入组蛋白来获得完整的复合物。同时,他还面临样品不稳定、结晶条件难筛选、样本颗粒太小以致落在冷冻电镜“盲区”等难题。

在一次尝试中,他发现一条杂带怎么也去不掉,经质谱鉴定该杂带为杆状病毒的PCNA蛋白(增殖细胞核抗原)。灵感闪过,他联想到CAF-1、组蛋白、PCNA和DNA在染色质结构重建和DNA复制时期都起着重要作用,于是他尝试把这四者装配到一起,想看看会发生什么。

然而,实验结果显示再次“失败”,但在数据处理过程中,他发现某些碎小颗粒的分辨率有改善的迹象。于是他大胆推测,可能是DNA在其中起到了缓冲剂的作用。

他立即着手对不同长度的DNA片段进行实验,当尝试到30-bp DNA时,他在冷冻电镜下观察到了清晰的CAF-1图像。而当使用更长的147-bp DNA时,他意外地观察到了“右手螺旋核小体中间态”的图像。

这次误打误撞来的灵感,让他从“垃圾数据”中挖到了宝藏。

经过10年探索,2022年,刘超培所在团队终于向Science提交论文。虽然收到了拒稿信,但却引起了审稿人的浓厚兴趣,因为这是一项突破性发现。为此,审稿人要求他们提供更为详细的数据证明,然后重新投递。

历经一年的修改,他们的第二次投稿终于被顺利接收。审稿人对该研究成果予以高度评价——“该研究拓展了新的研究领域”。短短两个月后,论文便正式发表在Science期刊上。

“解决了一个问题,并不意味着研究已经结束,反而会引出更多新的问题、新的视角。” 刘超培说道,他还将继续在这一领域深耕。



中国科学院生物物理研究所

“宁在一点打井,不可到处挖坑”


在许多人眼中,刘超培当属“轻舟已过万重山”。但他的身边人都知道,黎明来临前,他已历经11年的漫长黑夜,此后也不会放慢科研探索的步伐。

2017年,本应是五年计划的结束,但他为破解CAF-1的难题,又奋斗了6年。在研究前几年,有人劝他有成果了就换个容易的方向,但他始终坚持深入研究,他认为这才是他真正想要的科研。

“如果做了很多年,一直没有结果怎么办?”

“那就继续研究。”

刘超培说道,他能用11年时间来做这项研究,底气源自于一个有耐心、有远见的科研环境。即使研究陷入僵局,实验室也一直资助该项目,许瑞明老师更是给予刘超培极大的支持与鼓励,并让他“保持平常心,继续探索”。

刘超培秉持着“宁在一点打井,不可到处挖坑”的科研理念潜心研究,他在确定一个研究方向后,就不轻易更换,必须系统解决该领域内的重大问题。


如今,他在生物物理所工作已超过10年,这里承载了他的许多回忆和收获。他清晰记得第一次来到这里的情景,那时这里仅有几幢小楼,如今,窗外的乔木已茂盛如盖。


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