近日，重庆第二师范学院任彦荣教授、袁紫亮博士，中南民族大学张泽会教授团队在AIChE Journal上发表题为“Toward sustainable and scalable synthesis of ibuprofen: Integrative insights into batch and continuous flow strategies”的综述性文章。该研究系统性阐述了布洛芬间歇式和连续流合成方法的最新研究进展，重点关注布洛芬合成的催化体系开发、反应器优化和工艺强化等方面。文中还讨论了流动化学的基本原理和当前面临的技术挑战。研究旨在为布洛芬向高效、可持续生产模式的转型提供见解，并探讨流动化学技术在药物合成中的更广泛应用。
这篇综述描绘了布洛芬合成技术从传统间歇法向现代连续流技术演进的清晰脉络。这是一场从“化学大锅”到“分子流水线”的深刻变革。间歇合成作为基石，技术成熟，但因其固有的操作模式，在效率、能耗和环保方面已接近瓶颈。连续流合成代表了未来方向，它通过过程强化，在微型化设备中实现了反应效率的飞跃和废物排放的源头控制，本质上是更安全、更绿色、更智能的化学生产方式。发展趋势是多种技术的融合，连续流技术本身也在与光催化、电化学、人工智能自动化等前沿领域深度结合，不断突破极限。
最终，目标并非简单地用一种技术替代另一种，而是根据反应特点，构建最优的、个性化的生产方案。对于布洛芬这类大宗原料药，未来的绿色工厂很可能是连续流与间歇法优势互补的混合系统，并在人工智能的调度下高效、清洁地运行。这项研究为解决众多化学品的绿色、高效生产提供了宝贵的技术蓝图和哲学思考，预示着整个制药与精细化工行业正朝着更加精密、高效、环境友好的未来加速迈进。一粒小药片的升级之路，正是现代化学工业走向可持续发展的一个缩影。
布洛芬，这种家家户户药箱里的常备药，是全球使用最广泛的非甾体抗炎药之一。它不仅能够退烧、止痛，还能有效对抗炎症，是世界卫生组织和美国FDA共同推荐的儿童退烧药。自20世纪60年代问世以来，全球布洛芬市场规模已超过7.6亿美元，年消耗量巨大。然而，这粒白色小药片的诞生之旅却并不简单。传统的工业生产主要依赖间歇式反应，就像一口巨大的“化学大锅”，原料在其中分批进行反应、分离和纯化。虽然技术成熟，但这种方式存在反应时间长、能耗高、副产品多、三废排放量大等固有缺点，与当前绿色制药和可持续发展的要求相去甚远。
面对日益增长的环境压力和对绿色制药的需求，连续流技术应运而生，成为一种极具潜力的替代方案。这种技术将化学反应从“大锅”变为一条高度可控的“微观流水线”，反应物在细小的管道中连续流动并完成反应。它凭借卓越的传热传质效率、易于放大生产、内在安全性高以及环境友好等优势，正在引发精细化工和制药行业的变革。
本文没有孤立地讨论连续流技术，而是将传统的间歇合成与新兴的连续流技术置于同一分析框架下进行系统性比较。文章深入剖析了各自的技术原理、优势、局限及适用场景，揭示了从间歇到连续并非简单的替代，而是一个基于技术经济性的演进与融合过程。另外，该论文毫不回避连续流技术工业化面临的现实挑战，如催化剂稳定性、多步反应集成、设备成本等。在此基础上，文章提出了极具洞察力的“混合策略”，即肯定了像巴斯夫工厂那样，将连续流用于关键步骤，而纯化等环节仍采用间歇操作的务实路径。这种辩证的视角为读者，尤其是工业界的研发人员，提供了战略选择的科学依据。
(1) 传统基石：间歇合成“三大路线”
文章首先回顾了工业上生产布洛芬的经典间歇合成方法，主要可归纳为三条技术路线（图1）。Boots法是最早的合成路径，步骤长达六步，原子经济性差。BHC法是由Boots、Hoechst Celanese公司开发，是绿色化学的典范。它将步骤缩减至三步，原子经济性高，并于1997年荣获美国“总统绿色化学挑战奖”，是目前巴斯夫等大公司采用的主流工艺。芳基1,2-重排法是我厂家主要采用的方法。如图2D所示，它以异丁基苯为起点，经过傅-克酰基化、酮的缩酮化、ZnCl2催化的重排以及碱性水解四步得到布洛芬。该法收率较高，相对安全，但仍面临溶剂消耗大、催化剂回收难、废水多等挑战。
图1. 传统布洛芬合成方法
(2) 技术革新：连续流合成如何“点石成金”
连续流技术的核心在于将反应放在微通道反应器中进行，由于通道尺寸微小，传热传质效率极高，反应速度可比间歇釜快（图2）。例如，Jamison团队在2015年开发的连续流工艺，总反应时间仅需约3 min，就能以83%的收率得到布洛芬，时空产率高达135 mg/min。
精准控制与安全：微反应器能实现反应条件的精确控制，避免局部过热，显著提升安全性，尤其适用于强放热或涉及危险中间体的反应。
图2. 以丙酸和丙酰氯为原料连续合成布洛芬
(3) 前沿探索：当合成遇上光与机器臂
连续流技术与新兴技术的结合，打开了更广阔的想象空间。利用光能来驱动化学反应，条件更加温和。Baxendale团队开发了基于光法沃斯基重排的连续流工艺，直接利用光能一步将关键中间体转化为布洛芬。另外，Itoh团队在2023年取得了重大突破，他们开发了一套由机器人手臂操控的全自动连续流光化学合成系统（图3），首次实现了布洛芬的“一键式”全自动连续生产。这套系统集反应、后处理、纯化于一体，代表了未来制药工厂的雏形。
图3. 布洛芬合成中用于photo-Favorskii重排的机械臂
(4) 现实挑战与混合策略
尽管连续流技术优势明显，但其全面工业化仍面临多步反应集成难度大、催化剂长期稳定性、设备初期投资高等挑战。颇具启发性的是，化工巨头巴斯夫（BASF）在实践中采用了一种务实的混合策略，其将连续流技术用于关键步骤，以发挥其高效、安全的优势；而下游的纯化、精制步骤则仍采用灵活的间歇操作。这种模式巧妙地结合了两种技术的优点，为现有工厂的升级改造提供了可行路径。
这篇综述系统呈现了布洛芬合成从传统间歇工艺向现代连续流技术发展的演进过程，揭示了化学生产由“大锅化学”迈向“流水线”的趋势。传统间歇法虽成熟稳健，但在效率、能耗与环保方面已难以突破；而连续流技术通过过程强化与设备微型化，实现了更高效、更安全、更绿色的反应过程，并能够在源头减少污染排放。当前的发展方向正向多技术融合推进，连续流工艺也在与光催化、电化学和人工智能自动化等前沿技术深度结合，不断刷新绿色制造的边界。未来，布洛芬等大宗原料药的生产模式可能是间歇与连续流的协同优化，在智能化调控下实现高效、清洁和可持续运行。
Weichen Yang, Yuxin Liu, Runzi Li, Jie Lv, Youli Zhang, Yanrong Ren, Ziliang Yuan, Zehui Zhang; Toward sustainable and scalable synthesis of ibuprofen: Integrative insights into batch and continuous flow strategies. AIChE Journal. 2025, e70198. doi: 10.1002/aic.70198Y
原文链接：https://aiche.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/aic.70198
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