共同第一作者：Aidan Slattery, Zhenghui Wen, Pauline Tenblad
共同通讯作者：Timothy Noël
通讯单位：荷兰阿姆斯特丹大学
论文DOI：10.1126/science.adj1817
Science编辑Jake S. Yeston评语
近期，由于光作为一种对环境友好的反应源，光化学和光催化领域的研究呈现出了非同寻常的活力。然而，许多研究侧重于小规模反应，而规模化则需要依赖各种技术的整合，通常需要大量试错才能实现最优化。Slattery等人提出了一种融合软硬件的平台，采用可放大的和基于流动的体系结构，通过迭代过程确定了光化学过程的最优的、具有底物特异性的条件。其中闭环贝叶斯优化方法显著提高了多种不同反应的总体收率和时空产率。
光催化利用光在温和条件下驱动反应，对药物、农用化学品和材料的合成方法做出了巨大贡献。然而，优化、重复和放大这些方法仍然面临挑战。这些挑战来自工程技术方面，如不均匀的光吸收和实验多变性，以及化学复杂性，例如对反应机理了解不足和各种变量之间错综复杂的相互作用。推进光催化过程的这些研发阶段是当代化学制造中至关重要但耗时的组成部分，由于其复杂性和敏感性，往往需要专业知识和精确控制。
为了满足复杂光催化反应条件的高效优化需求，本研究开发了一个名为RoboChem的机器人平台。RoboChem能够促进光催化转化的自优化、过程强化和放大生产。该平台通过集成现有的硬件、自定义软件和贝叶斯优化（BO）算法提供了一种无需手动操作且安全的解决方案，从而缓解了相关挑战。RoboChem能够自主运行，无需在光催化或放大工艺方面具备广泛的专业知识即可获得最佳结果。这使得RoboChem成为一个极具价值的协作机器人平台，适用于各类合成有机化学实验室，不论用户对光催化的熟悉程度如何。
图1. RoboChem-用于光催化闭环、多目标优化的台式系统。图中展示了与光催化的优化、重复性和可扩展性相关的挑战以及机器人平台和其工作流程。
1. 光催化通过多种机制途径（单电子转移、能量转移、氢原子转移等）显著推动了合成方法的发展，但在优化、重复和放大这些方法过程中仍然面临挑战，主要是由于光催化的化学复杂性、光物理学的有限认识和实验设备的可变性导致的批次不一致及有限的可放大性，而流动反应器的应用成为解决这一问题的关键。然而，由于光源和反应器几何结构的变化，即使使用流动反应器技术，也常需要重新优化以确保与特定光催化反应的兼容性。
2. 为应对高效优化复杂光催化反应的挑战，本研究开发了名为RoboChem的多功能机器人平台，实现光催化转化的自优化、过程强化和扩大规模生产(图1)。RoboChem通过集成商业化硬件和自定义软件，实现了高度自动化和数据丰富的优化流程，其中基于连续流微通道光反应器，有效地解决了光催化反应中存在的不可重复性问题。结合贝叶斯优化算法，RoboChem以高效、自主的方式克服了光催化反应的复杂性，呈现出广泛的应用前景。
图2.自动化机器人平台用于流动光化学自优化、过程强化和扩大规模生产。(A) 平台架构视图 (B) 基于相位传感器进行的反应跟踪，从而及时触发事件。
1. RoboChem主要包括硬件控制器、算法规划器和用户界面三个部分（图2A）。硬件控制器指导物理平台，涵盖任务包括配制反应液、执行实验以及进行后续在线分析。规划器是贝叶斯优化算法，负责选择反应参数并将其传达给控制器开展实验，通过对反应参数和结果进行分析，推荐下一个实验参数，直至获得最优条件。最后，图形用户界面（GUI）允许无任何编程经验的化学家也能操作平台，仅需要输入必要的参数，启动整个优化流程并对优化进程进行实时观察。
2. 值得一提的是，RoboChem采用自定义Python代码和开源库，结合液体处理器、在线核磁等设备，实现了高效光催化过程的优化。RoboChem具备操作的灵活性，支持单一实验、自动优化和放大生产等多种操作模式，并通过相位传感器和算法实现对反应液位置的精确监控（图2B），最大程度减少试剂用量。
1.在证实平台运行稳定后，作者以365 nm光照条件下基于氢原子转移（HAT）机理的光催化活化烃类物质为模型反应对RoboChem展开了单目标测试（图3）。RoboChem在设定的5个优化参数空间内（包括不同的光照强度 5-144 W），闭环模式下进行了19次实验（6次随机实验，13次优化实验），在4小时内便获得了高于90％的NMR收率。其中在第九次实验中，发现最佳反应条件，产物NMR收率超过95％，同时发现高光照强度对反应有不利影响。最终，以99%的分离收率成功地在3.7 mmol规模上放大了反应，进一步证明了RoboChem优化结果的可靠性。
图4. Robochem实现的C–H三氟甲硫基化的底物范围和相关总结。
1. 在单目标优化证实了AI驱动的自动化光化学平台的可行性后，本研究旨在探究其在多目标优化中对各种光催化过程的优化能力，同时追求产物收率和产量的提高。这里以十钨酸四丁基胺（TBADT）催化的C(sp3)−H和C(sp2)–H键的三氟甲硫基化反应为例进行说明（图4）。在药物类分子中引入SCF3基团在药物化学中具有很高的价值，其高脂溶性（Hansch参数πR = 1.44）和电负性，可增强药代动力学性质并优化活性化合物与其靶标之间的相互作用。
2. 在基于光照功率可控（0-144 W）的365 nm流动光催化反应器开展的三氟甲硫基化优化实验中，5个反应参数和2个目标函数（收率和产量）被同时优化。为尽可能公平地对比不同的反应系统，本研究将产量换算成标准化时空产率。在每个底物8-16个小时的闭环实验当中，RoboChem实现了相较于文献报道中基于釜式操作下收率的显著提升和70-100倍的时空产率的增加。而后，RoboChem优化的反应条件被用于5 mmol的放大合成中，产物的分离收率与NMR收率相匹配。
3.对AI优化的反应条件进行分析，发现AI算法会针对特定底物得到最适合其结构特征的反应条件（“量身定制”），与文献报道的标准条件存在显著差异。通过对Sclareolide和Ambroxide的比较，观察到不同分子结构（α-O位置）的底物对反应光照强度和催化剂当量有着显著的需求差异，证明AI算法在实现高产率和选择性方面的有效性。
图5. RoboChem实现的烯烃三组分三氟甲基化的底物范围和相关总结。
1. 接着RoboChem针对基于单电子转移（SET）机理的Ru(bpy)3(PF6)2催化的烯烃氧三氟甲基化反应开展了优化实验，光催化反应在配备功率可控的（0-188 W）456 nm COB光源的流动光化学反应器中进行（图5）。同样地，5个反应参数[苯乙烯浓度，CF3源当量，光催化剂当量，停留时间，光照强度]和2个目标函数[收率，产量]被同时进行优化，在3-10小时内，RoboChem便可完成特定目标分子的优化（实验数14-25次），其中化合物10因使用在线1H NMR定量耗时较长（测量时间16 mins /sample），需要较长的19小时优化时间。
2.RoboChem成功地对所有目标分子进行了合成优化，显著提高了时空产率，最高的达到了565倍，体现了流动反应器在规模化生产中的潜力。此外，结果表明该反应对光照较为敏感，高光照强度和长停留时间都会导致产物收率降低。值得一提的是，在最低的“开启”功率输出下（2 W输出光照强度），化合物9获得了最佳收率。特别是与其他实例中优先使用高光强相比，选择最低的光强进一步突显了光催化反应预测的困难性。
图6. RoboChem通过单电子转移实现芳基三氟甲基化的底物范围和相关总结。
1.为了充分验证RoboChem的实用性，本研究还选取了此前与强生制药公司共同开发的高度官能团化的杂环芳烃可见光光催化三氟甲基化反应进行优化（图6）。文献报道的合成工艺是基于商业化的Vapourtec流动光化学反应器进行的。在咖啡因（化合物12的底物分子）三氟甲基化优化实验中，我们还引入了不同的光催化剂Ir(ppy)3作为离散型变量，突出RoboChem在评估和优化离散和连续变量的能力。
2. 在针对一系列药物研发项目中较为感兴趣的高度官能团化底物（如嘧啶、胞苷、腺嘌呤等）的优化中，作者仍观测到相较于商业化流动系统在产物收率和时空产率的进一步提升。这种提升可以归因于RoboChem能够根据每个底物“量身定制”反应条件和更高强度光源的使用。众所周知，在光化学领域，提高光照强度可以本质上影响反应动力学行为。但如果这种变化是主要因素而非AI控制的算法优化，那本研究应更多的观察到文献合成方法到RoboChem优化工艺转变的一致性。与此相反，研究结果表明AI优化后的条件存在显著的差异性，体现出AI算法优化重要且独特的作用。
图7. RoboChem实现的 C(sp2)–C(sp3) 亲电交叉偶联的底物范围和相关总结。
1.最后一个案例研究中，RoboChem专注于基于协同催化循环的复杂光催化转化的优化研究，例如过渡金属光催化。鉴于构筑碳-碳键在制药和农药领域的重要性，本案例选取烷基溴代物与芳基溴代物的亲电交叉偶联反应，实现C(sp2)–C(sp3)键的构筑。机理实验表明该反应涉及苯酮氢原子转移（HAT）光催化、硅基自由基诱导的卤原子转移（XAT）和镍催化的交叉偶联的协同作用机制。
2.整个优化研究当中，8个不同类型的反应参数[芳基溴代物浓度，烷基溴代物当量，5种镍配体（L I至L V），2种苯酮光催化剂（BP I，BP II），苯酮当量，2,6-二甲基吡啶当量，停留时间，光强]和2个目标函数[收率，产量]被同时进行优化。鉴于庞大的化学空间，每个底物进行了45-60次优化实验（20次随机实验和25-40次探索实验），耗时41-58小时。本案例志在提高在文献报道条件下效果不佳的底物的收率。在经过58小时的60次闭环实验后，RoboChem成功将化合物17的收率从报道的37%提高到了77%。在镍催化循环中，配体的选择是一个十分重要的变量。RoboChem基于不同配体的实验结果的差异化，在40次优化实验当中31次选择了具备最大立体位阻的配体L I。此外，BP I在整个优化过程中呈现出更优异的效果，虽然在文献报道的条件下没有BP II光催化剂效果好。
3. RoboChem的优化实验表明在模型底物上进行单一因子优化（OFAT）可能将优化条件局限于该分子，从而限制了更广泛的适用性。与之前反应案例一样，AI优化得到的产物NMR收率与后续产物分离收率一致，体现出RoboChem平台的精准性和可重复性，这也是基于流动化学技术在不同反应尺度上对传质、传热和光子运输的良好控制带来的优势。
本研究构建了RoboChem这一多功能的机器人平台，用于各种光催化反应的自优化、过程强化和/或放大生产。该平台借助贝叶斯优化算法去探索复杂的化学空间，最终根据每种底物“量身定制”最优的反应条件。通过大幅减少人为干预，RoboChem不仅提高了操作安全性，还使研究人员能够将更多时间投入到更具创造性的化学研究，从而摆脱反应优化和过程强化任务的苦差事。
机器人平台的模块化是本研究的亮点，作者预见到未来它在集成不同类型的微反应器和过程分析技术方面的美好前景。此外，通过单独优化反应参数和生成包括最优和次优条件的数据集，可以发现反应参数、底物结构和目标函数之间错综复杂的关系。在高度可重复的微反应器内自动生成的丰富数据集，对未来合成化学的数字化有着极大的贡献。
通讯作者：Timothy Noël，荷兰阿姆斯特丹大学教授，世界流动化学协会主席，英国皇家化学学会会士。Noël教授目前已在Science、JACS、Chem、Angewandte、Nat. Syn.、Nat. Commun.、ACS Cen. Sci.、Chem. Rev.等国际顶尖期刊发表文章190多篇，引用14000多次，H-index达64。他的工作获得了多个奖项，包括VIDI奖(2015)、Thieme化学期刊奖(2016)、DECHEMA奖 (2017)、Hoogewerff Jongerenprijs (2019)、IUPAC-ThalesNano 流动化学和微流体奖(2020)、KNCV（荷兰皇家化学协会）金奖（2021）及ERC Consolidator Grant (2022)等。同时他还担任 Journal of Flow Chemistry期刊的主编。
https://www.noelresearchgroup.com/
如果对课题组研究方向感兴趣的，也欢迎致信沟通交流（email: t.noel@uva.nl）。
第一作者：温正慧博士(Zhenghui Wen)，现为甬江实验室特聘研究员，流动与智能化合成团队负责人。2014年本科毕业于华中科技大学，硕士毕业于中科院大连化物所，师从国内微化工专家陈光文研究员，博士毕业于荷兰阿姆斯特丹大学，导师为世界流动化学协会主席Timothy Noël教授。博士毕业后在阿姆斯特丹大学开展博士后研究。至今在Science、Nat. Commun.、ACS Cen. Sci.、Chem. Sci.等期刊发表高水平文章十余篇。研究方向包括：微反应器/流动化学、光催化有机合成、自动化合成与人工智能等。
课题组长期招聘热爱科研、富有探索精神的副研、助研、博士后、联培硕博、科研助理及工程师等，具备流动化学、光催化、智能化合成、人工智能相关研究背景者优先。课题组提供具有竞争力的薪酬待遇和相应的福利补贴。有意者请将个人简历和研究总结（汇总成一个pdf文档，邮件命名：姓名-岗位申请）发送至zhenghui-wen@ylab.ac.cn。
https://zhwenchaser.wixsite.com/wengroup
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