在药物化学中，生物电子等排体策略可以有效改善候选药物的药代动力学特性，从而提高其在临床上成功的可能性（Figure 1）。然而，相应的生物电子等排体的制备往往需要从头开始的多步合成以及使用高能试剂。而利用分子的后期官能团化策略则可以将官能团直接一步转化为相应的生物电子等排体，这在合成效率上具有显著的优势，因此加速了药物的发现过程。
作为药物分子中的重要官能团，羟基广泛存在于药物分子中，其可以调节药物的溶解度等重要特性。据统计，大约37%的批准治疗药物中含有羟基。然而，羟基还具有亲水性和亲核性，因此容易发生代谢氧化。相比之下，羟基的生物电子等排体二氟甲基在保留了参与氢键相互作用的能力外，更具亲脂性、代谢稳定性和化学惰性。虽然富含sp3的候选药物往往表现出更好的药理特性和更高的临床成功率，但将C(sp3)−CF2H基团引入到候选药物中的合成方法仍有待探索。最近，2021年诺贝尔化学奖得主，美国普林斯顿大学（Princeton University）David W. C. MacMillan课题组利用苯并恶唑介导的脱氧和铜介导的C(sp3)−CF2H成键相结合，将脂肪醇转化为相应的二氟甲基类似物。一系列复杂的醇和药物化合物均可顺利实现此转化，证明了此转化的实用性。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.3c14460上（Figure 1）。
作者认为此转化按照如下机理进行（Figure 2）：首先，脂肪醇（2）通过与化学计量的NHC盐（1）原位缩合实现活化，形成酰胺缩醛加合物（3）。光催化剂（4）通过激发可以产生长寿命的激发态（5）（E1/2red[IrIII*/IrII] = +0.66 V vs SCE），其可以通过单电子转移（SET）被加合物还原淬灭。随后酸化的C−H（pKa = ~ 10）经历脱质子生成α-氨基自由基（7），其可以经历醇C−O键的放热β-断裂生成烷基自由基（8）和1当量的惰性芳构化副产物。亲电的CF2H试剂（9）被还原的IrII光催化剂（6）单电子还原，释放出二氟甲基自由基（10），其在Cu(I)（11）的存在下形成Cu(II)−CF2H物种（12）。醇衍生的烷基自由基（8）以接近扩散控制的速率被铜捕获，形成假定的烷基-Cu(III)-CF2H络合物（13），其可以经历还原消除得到所需的二氟甲基化产物（14）。
首先，作者以N-Cbz-哌啶-4-醇2和NHC盐1作为模板底物对反应进行探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现首先使用2（1 equiv）,1（1.2 equiv）, 吡啶（1.5 equiv）, MTBE（0.10 M）, 室温反应15分钟，随后加入铱催化剂4（1 mol%）,BtSO2CF2H 9（1.05 equiv）, TBAOBz（1.2 equiv）, Cu(TMHD)2（5 mol%）, tBu-terpy（5.5 mol%）, 在DMSO/MTBE （5:1）（0.017 M）中，450 nm光照射下室温反应1小时，可以以70%的产率得到相应的二氟甲基化产物14（entry 1）。控制实验表明此转化可以对氧气和水有一定的耐受性（entries 2, 3）。此外，光催化剂、铜催化剂和光照对此转化至关重要，缺一不可（entries 7, 8, 10）。
随后，作者探索了此转化的底物范围（Table 2）。实验结果表明此转化对一系列不同取代的伯醇、仲醇以及苄醇均具有良好的兼容性，以53-83%的产率得到相应的产物15-33。值得注意的是，一系列天然产物如geraniol（34, 66%）, myrtenol（35, 70%）, menthol（36, 62%）, androsterone（37, 56%）,hydroxyproline（38, 51%）, serine（39, 30%）, threonine（40, 30%）, deoxyribose（41, 49%）, deoxycytidine（42, 39%）等均可兼容，进一步证明了此转化的普适性。
接下来，作者对此体系与一系列复杂分子骨架（43-50）和药物分子（51-58）的兼容性进行了考察（Table 3）。实验结果表明，ticagrelor,nadifloxacin, alogliptin, VHL binder, apixaban, ataluren, losartan, ezetimibe等药物分子均可顺利参与反应，以43-89%的产率得到相应的二氟甲基化产物43-58。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者还合成了其它类型的二氟烷基化试剂，也同样能够在该体系下实现醇的二氟烷基化，以31-71%的产率得到相应的二氟烷基化产物59-63（Table 4）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：美国普林斯顿大学David W. C. MacMillan课题组了发展了一种有效的合成策略，可以直接将脂肪醇转化为相应的二氟甲基生物电子等排体。此转化可兼容包括伯醇和仲醇以及生物相关醇在内的一系列底物。值得注意的是，利用此方法可直接实现复杂药物的二氟甲基化。此外，此策略还可以实现脱氧二氟烷基化过程。此反应可以有效促进药物化学的进步，并促进新颖的二氟甲基化和二氟烷基化治疗药物的发现。
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