第一作者：罗杭，杨宇鹏(共同作者)，付玉康(共同作者)
通讯作者：林禄清，吴凯丰，李阳
通讯单位：大连理工大学，中国科学院大连化学物理研究所
论文DOI：10.1038/s41467-024-50082-w
未活化的烷基卤代烃因其较低的还原电势（Ered≤ -2.0V），在催化反应中表现出低活性和难以还原的性质，需要借助强还原体系驱动单电子转移（SET）形成碳自由基物种，通过光氧化还原活化是一个很大挑战。林禄清课题组研究发现一种原位生成吡啶卡宾铜的光催化剂，该催化剂能够在光激发下进行内球式单电子转移，从而实现未活化卤代烃卤原子转移生成烷基自由基，然后在二价铜活性物种作用下实现C(sp3)-N偶联。相关机理实验证明原位生成的单吡啶卡宾铜配合物是催化反应的活性物种，利用瞬态吸收光谱技术对其激发态动力学研究发现起初的单线态激发态经历了一个不到260皮秒的快速系间窜越，随后进入到一个大于2微秒的长寿命的三线态3MLCT（金属至配体电荷转移）。随后从不符合Stren-Volmer线性猝灭行为和氧化还原电势不匹配的结果分析，3MLCT激发态铜物种可能与烷基卤代物形成激基络合物，以内球式电子转移的途径撰取卤原子，生成烷基自由基并参与到最终的C(sp3)-N偶联。
未活化的烷基卤代烃作为有机合成中重要的合成砌块，在热催化下广泛用于构建C-C、C-X键。近年来，为了达到未活化卤代烃所需的还原电位（Ered<-2.0V vs SCE)，一些与特定亲核底物配位形成的激发态高还原性铜(I)-氨基物种（咔唑，吲哚，酰胺），通过SET策略活化生成烷基自由基，拓宽了未活化卤代烃与种类多样的N-亲核试剂偶联反应，然而，这些高还原铜催化体系一般适用于特定的亲核底物和高能量的紫外光。另一方面，利用卤原子转移（XAT）策略已经成功实现了活化卤代烃生成烷基自由基，但在使用化学计量的XAT试剂反应过程中，产生了大量的副产物，这对可持续合成方面构成了挑战（图1）。
图1：研究背景和研究策略
林禄清课题组感兴趣的研究方向之一：开发一种单金属光催化剂，同时具有光吸收和金属催化的双重功能。在课题组之前利用一种双吡啶配位的镍光催化剂进行常规C(sp2)-N偶联反应的研究基础上，课题组将研究范围扩大到了未活化烷基卤化物的普适C(sp3)-N偶联方法开发，不需要外部光催化剂。这一反应过程中存在一个问题在于未活化烷基卤化物的低氧化还原电位，需要催化剂具有强的单电子还原能力，通过外球式单电子传递，才能够产生烷基自由基。以往很多报道的金属铜光催化，往往需要用到与N-亲核试剂结合，甚至有的需要用到紫外光才能够实现单电子还原过程。我们的目标是开发金属催化剂独立还原未活化烷基卤化物生成通用烷基自由基，而不需要与亲核试剂预先结合，这对适应各种氮亲核试剂至关重要。其他的方法产生烷基自由基，往往需要加入额外的光敏剂和大过量的卤原子转移试剂，这些都能够限制底物范围和引起兼容性问题。
在这项研究中，我们发现一种原位生成的吡啶基卡宾铜催化剂，可实现未活化烷基碘化物和多样化的氮亲核试剂（高达10多种不同类型的氮源）发生的常规C(sp3)-N偶联反应（图2和3）。除了未活化的烷基碘代物之外，烷基溴代物也能够很好地发生反应；胺类物质中一级胺类物质也能够实现单烷基化的产物，而没有二次烷基化的产物生成；对于具有未保护的羟基也能够很好地实现碳氮偶联反应，并且能应用于复杂天然药物分子的后期修饰。
图2：适用的底物范围
图3：适用的底物范围
为了进一步探索催化过程的活性铜物种，我们尝试外源性合成活性吡啶卡宾铜配合物。在混合1：1的醋酸亚铜和吡啶卡宾配体后，却意外分离得到四配位的Cu(Py-NHC)2PF6配合物。在后来的NMR、HRMS以及对照实验研究发现，双吡啶卡宾铜作为独立催化剂反应性差，在加入额外有配位作用的醋酸亚铜或醋酸锌后反应性回到最佳，说明单吡啶卡宾铜是参与催化循环的活性铜物种（图4）。
图4：适用的底物范围
机理研究表明，铜催化剂不需要与N-亲核试剂结合进行光吸收，这使得不同氮亲核试剂在偶联过程中具有兼容性（见原文）。通过自由基捕获、自由基时钟和电子顺磁共振实验，支持了电子转移机制过程中同时形成烷基自由基和二价铜配合物（图5）。
图5：自由基过程的机制研究
最后我们对自由基的转移过程进行了深入的研究。大量的瞬态吸收光谱实验证明，单电子转移过程发生在长寿命的三线态激发态，由于单线态激发态可通过快速的系间串越（ISC），发生时间不到260皮秒，单态激发态的寿命太短而无法与烷基碘化物发生反应。令人惊讶的是，与未活化烷基卤化物进行的猝灭实验不符合Stern-Volmer线性猝灭行为。同时发现铜催化剂的3MLCT态的氧化电位估计为 -2.19 V vs SCE，不足以还原未活化烷基碘化物和溴化物。研究者认为认为单电子转移过程发生在铜配合物的三重态激发态与烷基卤化物的激基络合物中。这种就实现了激发态金属参与的卤原子转移过程，而不需要用大过量额外卤原子转移试剂（图6）。
林禄清课题组开发的这种新的铜催化剂体系，可以利用未活化烷基卤化物实现常规C(sp3)-N偶联，这种新颖的光激发铜介导的卤原子转移过程（MXAT）可促进相关研究；该方法底物适用非常好，范围广。鉴于铜催化体系丰富的功能性，将会引起医药化学和催化领域的兴趣。
林禄清，大连理工大学特聘研究员，博士生导师，2013年毕业于日本东京大学, 师从Motomu Kanai 教授，从事铜催化的不对称多手性中心多醇化合物的合成。随后分别在合作导师瑞士日内瓦大学Clement Mazet教授，北海道大学Matsunaga Shigeki教授组里从事金属催化异构化和不对称碳氢键活化反应。在海外学习与工作期间分别获得JST-Erato项目助理研究员奖学金，上原纪念财团奖学金，国家优秀自费留学生奖学金，日本学术振兴会(JSPS)特聘研究员奖学金等资助。相关的研究发表在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. 等国际期刊上。2019年4月加入大连理工大学从事基础科研教学工作，目前已经主持“兴辽英才计划”青年拔尖人才项目，国家自然基金等项目。现主要从事催化合成方法研究。①单一过渡金属催化的碳杂键的构建；②配体的设计与合成及其在选择性催化反应中的应用。目前课题组2025年还在招收博士和硕士研究生，欢迎有有机合成/药物化学背景的，有丰富工作经验的，对科研热爱的人士来电咨询，期待您的加入。
林禄清个人主页：http://faculty.dlut.edu.cn/linluqing/zh_CN/index.htm
课题组网站：https://www.x-mol.com/groups/lin_luqing
In situ copper photocatalysts triggering halide atom transfer of unactivated alkyl halides for general C(sp3)-N couplings Luo, H; Yang, Y; Fu, Y; Yu, F; Gao, L; Ma, Y; Yang, L*; Wu, K*; Lin, L*. Nat. Commun. 2024, 15, 5647.
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