第一作者：江明一
通讯作者：冯小明教授、刘小华教授、曹伟地教授
通讯单位：四川大学化学学院
论文DOI：10.1002/anie.202500756
冯小明教授团队打破传统过渡金属催化需使用过量还原剂的限制，首次利用光催化策略实现了α-碘代羰基化合物与亚胺的不对称aza-Reformatsky反应。反应经历激发态亚胺与α-碘代苯乙酮的单电子转移/电离子转移/自由基偶联历程，高对映选择性地生成了含偕二氟骨架的手性β-氨基酮类化合物。
α-卤代羰基化合物与醛、酮、亚胺在化学计量还原剂（通常是单质锌或烷基锌）存在条件下发生的偶联反应，即(aza)-Reformatsky反应，是一类经典的有机人名反应。不对称(aza)-Reformatsky反应为合成手性β-羟基或胺基羰基化合物提供了重要方法。然而，由于使用过量金属还原剂（图1），会产生大量的金属废料，使该方法的应用受到很大限制。因此，发展新的催化策略，避免还原剂的使用是改进(aza)-Reformatsky反应的重要方向。
图1. Reformatsky反应及其局限性（图片来源于Angew）
近年来，光催化在有机化学中发挥着重要作用，许多用热催化方法无法解决的问题可以通过光催化得到解决。激发态亚胺与基态相比具有明显不同的反应性，如氧化还原能力。基于此，我们猜想能否利用光催化策略，提高羰基化合物或亚胺的氧化能力，使其与卤代烃发生偶联，在不外加还原剂的情况下，实现氧化还原中性的aza-Reformatsky反应。通过查阅文献发现，由于亚胺的激发态存在Z-E构型互变，引起的能量损失会严重缩短其激发态寿命，所以激发态亚胺参与的光催化反应鲜有报导，通常需要使用合适的光催化剂以提高反应活性。基于我们课题组前期在不对称光催化领域做的研究工作，利用手性Lewis酸同时活化亚胺和控制立体选择性，在无光催化剂的条件下，实现了激发态亚胺与偕二氟碘代苯乙酮类底物的不对称aza-Reformatsky反应，打破了传统过渡金属催化方法需使用还原剂的限制（图2）。
图2. 可见光-Lewis酸协同催化不对称氧化还原中性Reformatsky反应（图片来源于Angew）
首先，我们以肉桂醛衍生的亚胺1a与α,α-二氟-α-碘代苯乙酮2a为标准底物对该反应进行考察（表1）。在考察一系列配体、金属、溶剂等反应条件后，发现当使用脯氨酸衍生的手性双氮氧配体L3-PrMe2，Sc(OTf)3为中心金属，二氯甲烷为反应溶剂，在460 nm蓝光照射下反应24小时，能够以47%收率和92:8 er生成目标产物3a。为了减少亚胺在光照下的分解，通过降低光源功率、降温以及添加阻聚剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）后，在反应48小时后，以59%收率以及95:5 er得到目标产物。值得注意的是，BHT的加入大大抑制了反应中区域选择性产物3a＇的生成。
表1. 反应条件筛选a（表格来源于Angew）
[a] Unless otherwise noted, all reactions were carried out with 1a (0.10 mmol), 2a (0.10 mmol), metal salt/ligand (1:1, 10 mol%) in MeCN (1.0 mL) under 10 W blue LED (460 nm) at room temperature for 24 h. NR = no reaction. Isolated yields. er values were determined by HPLC analysis on a chiral stationary phase. [b] Performed in DCM (1.0 mL). [c] Under 5 W blue LED at 10 °C for 48 h. [d] With addition of BHT (0.01 mmol).
在确定最优条件后，考察了底物的普适性（表2）。对于肉桂醛衍生的亚胺，由于原料分解严重，相应产物的收率普遍只有中等（3a-3k，33%-59%收率），但反应的对映选择性基本都能保持（88:12-96:4 er）。值得注意的是，当使对甲氧基取代的肉桂醛衍生的亚胺作为底物时，未得到目标产物3l，原因可能是由于其激发态还原电势不足以氧化卤代烃。苯甲醛衍生的亚胺也能适用于该催化体系，通过调整反应条件，在不加BHT的条件下，以84%收率和94:6 er生成产物3m。取代苯甲醛衍生的亚胺得到的产物普遍具有较好的结果（3m-3x，60%-86%收率，87:13-95:5 er）。接下来对α-卤代羰基化合物进行了考察，以中等收率（36%-52%）和优秀的对映选择性（83:17-95:5 er）得到相应产物（3y-3ag）。一系列有用分子，包括S-萘普生（3ah）、吲哚美辛（3ai）、丙磺舒（3aj）、奥沙普嗪（3ak）、S-硫辛酸（3al）以及S-苯丙氨酸（3am）均能在反应体系中兼容。
Substrate scope. Unless otherwise noted, all reactions were performed with 1 (0.10 mmol), 2 (0.10 mmol), Sc(OTf)3/L3-PrMe2(1:1, 10 mol%), BHT (10 mol%) and 3 Å MS (20.0 mg) in DCM (1.0 mL) at 10 °C under 5 W blue LED (460 nm) illumination for 48 h. The er values were determined by HPLC analysis on a chiral stationary phase. The dr values were determined by 1H NMR spectra. (a) 4 mmol scale. (b) Performed without BHT under 7 W blue LED (460 nm) illumination for 96 h. (c) Performed with 1 (0.12 mmol) and without BHT for 96 h. (d) Performed with 1 (0.12 mmol) and without BHT under 4 W blue LED (460 nm) illumination for 96 h.
为进一步考察产物的有用性，对产物进行了衍生和生物活性测试（图3）。产物3a在碘甲烷条件下能够选择性对酚羟基甲基化得到茴香胺衍生物4a；脱除产物3o胺基保护基能够得到伯胺4b，通过与已知化合物比对旋光值确定了产物绝对构型为R构型；3m在硼氢化钠还原条件下能够高非对映选择性得到β-氨基醇4c；利用三光气处理3m，能够得到氨基甲酸酯产物4d。通过细胞测试，发现产物3n、3o以及3r对人肝癌细胞具有一定的生物毒性，可能作为潜在的先导化合物。
图3. 产物衍生化及生物活性测试（图片来源于Angew）
接下来，作者做了一系列机理研究（图4）。首先，紫外-可见吸收光谱显示手性Lewis酸的加入显著促进了底物红移；且通过循环伏安法与荧光发射光谱实验发现底物1a的激发态还原电势（E0red*= +1.24 V vs. Ag/AgCl in CH3CN）明显升高，能够与底物2a（E0ox = +1.14V vs. Ag/AgCl in CH3CN）发生单电子转移；自由基捕获实验证明反应包含α-羰基碳自由基物种；利用1H 和19 F NMR实验，确定了氮碘中间体的存在。此外，量子产率（F = 0.00337）以及核磁实验排除了链增长和EDA复合物的反应机理。
图4. 机理实验（图片来源于Angew）
基于以上实验结果，提出了可能的反应机理（图5）。首先亚胺底物1与手性Lewis酸催化剂配位生成配合物Int I，该中间体在光照下到达激发态，并与底物2发生单电子转移/碘正离子转移，生成中间体Int II，随后经历自由基偶联得到中间体Int III，催化剂解离后生成中间体Int IV。Int IV在柱层析过程中水解得到产物3。
综上所述，冯小明教授团队发展了首例光催化不对称aza-Reformatsky反应，避免了还原剂的使用，高对映选择性地合成了一系列含氟烯丙胺和苯乙胺产物。通过机理研究，提出了全新的反应机理，为设计新型不对称催化反应提供了新思路。我们相信利用该可见光/手性Lewis酸协同催化策略，未来能够实现更多的不对称反应。
M. Y. Jiang, Z. C. Yu, L. H. Yang, F. Wang, W. D. Cao, X. H. Liu, X. M. Feng. Reductant-Free Enantioselective Aza-Reformatsky Reaction Enabled by Synergistic Visible Light Photocatalysis and Lewis Acid Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 10.1002/anie.202500756.
江明一博士：2016年9月至2020年6月就读于四川大学化学学院应用化学专业，获理学学士学位。2019年9月进入四川大学不对称合成实验室（ASL），在冯小明教授指导下攻读博士学位（硕博连读），研究方向为不对称合成。
曹伟地教授：主要从事不对称催化、光催化和有机硅化学方面的研究，发展了系列不对称催化新反应、新方法和新策略，为一些具有生物活性手性化合物的合成提供了高效新途径。目前以第一作者或通讯作者在CCS Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.、Nat. Commun.等期刊发表SCI论文30余篇，其中应邀撰写综述或亮点评述7篇，多篇论文被选为封面论文、VIP论文或被Synfacts、Synlett、Org. Chem. Highlights等杂志评述，授权中国发明专利2项。详见课题组主页http://www.scu.edu.cn/chem_asl。
刘小华教授：主要从事不对称合成方法学及生理活性化合物的合成研究。目前研究工作集中在新型手性含氮类配体和催化剂的设计合成、不对称催化反应、生理活性化合物合成及催化机理研究。基于廉价易得的手性氨基酸原料，设计合成了一系列具有原创性与创新性的手性胍类催化剂，能够作为小分子或手性配体催化多类化学反应。详见课题组主页http://www.scu.edu.cn/chem_asl。
冯小明教授：主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。针对不对称合成中发展新型优势手性催化剂、新反应和新策略等核心问题，进行系统深入的研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多种具有原创性和特色的优势手性催化剂和配体，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现了70多类重要不对称反应。详见课题组主页http://www.scu.edu.cn/chem_asl。
冯小明院士研究团队招聘启事
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