细菌抗药性的出现与扩散严重威胁全球公共卫生安全。据估计，在2014年全球死于抗药性细菌的人数至少为70万，而如果不立刻采取行动，这一数字在2050年可能会激增到1000万，并带来价值100万亿美元的全球经济损失。然而，令人遗憾的是，伴随这场细菌抗药性危机的却是新型抗菌物研发的严重滞后。因此，有效应对细菌抗药性问题亟需开发新型抗菌物和抗菌疗法。
纳米酶是一类具有酶一样高效催化性能的无机纳米颗粒，其中可以模拟氧化酶、过氧化酶等原位催化生成活性氧物种的纳米酶被认为是一类具有广阔应用前景的新型抗菌剂。由于活性氧物种能通过氧化作用同时破坏多种对细菌细胞正常生理活动至关重要的生命物质（如核酸、蛋白、脂质），纳米酶被认为能高效清除抗药性细菌、并能延缓细菌抗药性的出现。然而，“成也萧何，败也萧何”。由于活性氧物种无法区分细菌和哺乳动物细胞，纳米酶失去了理想抗菌剂所必需的选择性。
针对这一挑战，中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心、化学与材料科学学院的阳丽华课题组与熊宇杰团队合作，提出了构建高效低毒抗菌纳米酶的新策略。2013至2015年间，熊宇杰团队发现在钯基金属纳米结构表面可以形成具有类单线态氧的吸附态活性氧物种（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 3200；Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 3205；Adv. Mater. 2015, 27, 7025）。该类活性氧物种寿命短且吸附在金属纳米结构表面，因此有效作用半径极度有限。阳丽华课题组利用哺乳动物细胞能通过内吞摄取纳米颗粒而细菌却不能的特点，与熊宇杰团队合作提出将此类可以原位催化生成表面吸附态活性氧物种（而非自由游离态活性氧物种）的纳米颗粒用于构建高效低毒抗菌纳米酶的策略，相关研究成果以“Surface-bound reactive oxygen species generating nanozymes for selective antibacterial action”为题于2021年2月2日发表在国际学术期刊《Nature Communications》上。
为了检验这一策略是否成立，阳丽华课题组与熊宇杰团队首先设计了一系列银钯合金（AgPd）纳米笼，并从中筛选出了能高效地原位催化生成表面吸附态活性氧物种的AgPd0.38纳米笼作为模型纳米酶。体外抗菌实验结果显示AgPd0.38纳米笼能借助于其表面原位生成的活性氧物种，实现对细菌包括抗药性细菌的高效清除（在4-16 ug/mL即可实现99.9%的细菌杀灭效率），且经多次反复使用也未见导致细菌抗药性出现。与此同时，体外细胞毒性实验结果显示AgPd0.38纳米笼对多种哺乳动物细胞均无毒性。进一步地，小鼠伤口感染模型实验结果显示，AgPd0.38纳米笼的这种高效低毒抗菌性质在复杂的生理环境中仍然有效。
图1. AgPd0.38纳米笼表面能原位生成吸附态活性氧物质，从而高效杀菌且对哺乳动物细胞无显著毒性。
进一步的研究显示，AgPd0.38纳米笼高效低毒的抗菌选择性源于以下两方面的共同作用：（1）其原位生成的活性氧物种为表面吸附态，而非自由游离态；（2）哺乳动物细胞对纳米颗粒具有内吞摄取效应，对AgPd0.38纳米笼表面附着地活性氧物种发挥了“解毒”作用，而细菌却没有内吞能力。
不仅AgPd0.38纳米笼有这种高效低毒的抗菌性质，另外两种无论化学成分、物质结构还是所产生的吸附态活性氧物种均与AgPd0.38纳米笼显著不同的纳米酶也表现出了类似的高效低毒抗菌行为。由此可见，具有高效低毒的抗菌能力是能原位催化生成表面吸附态活性氧物种的纳米酶的一种普适性性质。
细菌被膜（biofilm）是一种对多种抗生素具有抗药性的细菌生存模式，也是导致生物医学植入器件失效的重要原因之一。以医疗导管作为模式医疗植入器件，AgPd0.38纳米笼作为表面涂层修饰添加剂涂覆于自身没有抗菌能力的导管表面时，不仅能让所得表面高效地抑制细菌被膜的形成，而且在以导管植入细菌感染小鼠为模型的动物实验中还能降低宿主的感染相关炎性反应。
图2. 以医疗导管为模式医学植入器件、导管植入细菌感染小鼠为动物模型，在医疗导管表面修饰AgPd0.38纳米笼能使本来没有抗菌作用的导管获得抑制细菌被膜形成的能力并有助于降低小鼠的感染相关炎性反应。
这项工作首次提出了一种高效低毒抗菌纳米酶的构建策略，有望促进生物相容性纳米酶的应用研究并有助于应对细菌抗药性危机。该论文的第一作者为中国科学技术大学化学与材料科学学院博士生高峰和邵天一，通讯作者为阳丽华副教授和熊宇杰教授。该项目研究得到国家重点研发计划项目基金、国家自然科学基金委和教育部的资助。该项目研究的软X-射线成像实验在国家同步辐射实验室（线站BL07W）完成。
