第一作者：关鸣鸣
通讯作者：曹伟地副教授和冯小明教授
通讯单位：四川大学化学学院绿色化学与技术教育部重点实验室
论文DOI：10.1039/D1SC01096D
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光学活性α-硅基醇类化合物的不对称催化合成一直都备受化学家们的关注。近日，四川大学冯小明课题组利用特色的手性双氮氧-镧系金属配合物催化剂（冯催化剂），首次实现了硫醇/酚对硅基乙醛酸酯的不对称催化加成反应，底物普适性良好，高收率和高对映选择性地得到了一系列含有多杂原子取代碳立体中心的光学活性α-硅基-α-巯基叔醇类化合物，并通过一系列的控制实验阐明了反应机理。
背景介绍
光学活性的α-硅基醇类化合物是有机合成中一类常用的手性传递试剂，不对称催化合成是获得手性化合物最高效和绿色的途径之一。目前关于该类化合物的合成主要集中于含有Si/O/C/H碳立体中心的手性二级α-硅基醇和含有Si/O/C/C碳立体中心的手性三级α-硅基醇（图1a）。对于后者，主要是利用“碳”亲核试剂对α-酰基硅化合物进行不对称亲核加成反应实现；相比之下，使用“杂原子”亲核试剂构建含有多杂原子取代碳立体中心的手性三级α-硅基醇的方法尚未见报道。另一方面，不对称碳-硫（C-S）键的构造在手性有机硫化合物的合成中起着重要作用。利用“硫”亲核试剂对碳-碳双键或碳-氮双键加成，或与环氧化物或氮杂吖啶发生开环反应都已取得了重大进展，然而硫醇对羰基化合物直接不对称亲核加成至今尚未实现。作者设想能否使用“硫”亲核试剂对α-酰基硅烷进行不对称亲核加成，从而构建含有一个多杂原子取代碳立体中心（Si/O/C/S）的手性三级α-硅基醇类化合物（图1b）。该反应挑战性比较大，存在以下几个难点：（1）背景反应强，立体选择性控制困难；（2）存在Brook重排副反应；（3）产物易消旋。
图1 酰基硅试剂的不对称亲核加成反应构建手性α-硅基醇
本文亮点
1. 本工作利用手性双氮氧-镧系金属配合物催化剂（冯催化剂），通过调节反应温度和底物结构成功抑止了Brook重排副反应，首次实现了硫醇/酚对硅基乙醛酸酯的不对称催化加成反应，底物官能团容忍性好，可放大至克级规模，以高收率和良好至优异的对映选择性得到一系列多杂原子取代的手性三级α-硅基醇化合物（76-99％收率，80-98％ ee值）。
图文解析
首先，作者选用硅基乙醛酸叔丁酯1a与苄硫醇2a为标准底物，对该不对称反应进行条件优化（图2）。考虑到较强的背景反应，首先选择在低温下尝试反应（-45 ºC）。通过对手性双氮氧配体的考察，作者发现随着碳链的增长，对映选择性随之增加；使用碳链数为5个碳的L5-PrPr2与三氟甲磺酸铒配位形成配合物催化剂，以89% ee的对映选择性得到目标α-硅基-α-巯基叔醇产物3a。值得一提的是，当使用酰胺部分为脂肪类的配体L3-PrtBu时，立体选择性较差（编号3）。进一步对温度、溶剂、金属盐进行筛选，确定了最优反应条件，以L5-PrPr2/Y(OTf)3手性双氮氧金属配合物为催化剂，二氯甲烷为溶剂，在-60 ℃下，以接近当量的收率和91% ee的对映选择性得到产物3a。值得一提的是，催化剂用量降低至2 mol％，仍能以96％的收率和90％ ee得到产物。
图2 反应条件的优化
确定最优的反应条件后，作者首先尝试拓展硅基乙醛酸酯1的底物（图3）。当硅原子上连接芳基取代基时，都能得到较好的结果（3a-3f），而脂肪烃取代的硅基底物在上述标准条件下的立体选择性控制较差，通过调节配体结构，仍能以80% ee 的对映选择性得到产物3g。结合条件筛选中脂肪酰胺的配体给出较低对映选择性的实验结果（图2，编号3），作者认为，可能是配体中酰胺部分的芳基与酰基硅底物中的芳基存在π-π相互作用（见机理部分）。
图3 硅基乙醛酸酯的底物扩展
接下来研究者拓展了亲核试剂硫醇/酚类底物，发现该反应对脂肪醇和硫酚类底物都有很好的容忍性（图4）。对于取代苄硫醇底物，无论取代基是亲电性还是供电性，都能得到优异的结果（3h-3m）；而链状烷基伯硫醇，无论是增加碳链长度还是改变位阻大小对反应收率和对映选择性影响较小（3n-3s）；使用较大位阻的仲硫醇（环戊基硫醇和异丙基硫醇）作为亲核试剂时（3x和3y），反应仍能以高收率和高对映选择性的得到目标产物；但当使用更大位阻的叔丁基硫醇时（3z），反应不能发生；同时也考察了含有官能团的链状硫醇，反应对酯基、硅基和烯丙基都有较好的容忍性（3u-3w）。对于硫酚类底物，由于其亲核性和位阻都与脂肪硫醇存在较大的差异，所以使用上述标准条件只能得到中等的对映选择性，但通过筛选配体和金属盐，能以接近当量的收率和优异的对映选择性得到一系列目标产物（3aa–3ah, 88–99% 收率, 81–95% ee）。
图4 硫醇/酚类底物的扩展
为了探索反应机理，作者做了一系列控制实验（图5）。从控制实验可知，在低温下反应或使用大位阻酯基的硅基乙醛酸叔丁酯底物，Brook重排反应能够得到有效抑制（编号a和b）；碱的加入会极大促进Brook重排反应的发生（编号c）；作者同时发现，无论是否加入三乙胺，加成产物3ai在催化剂存在的条件下均不能转化为Brook重排产物4ai（编号d），这表明加成产物和Brook重排产物的生成在反应中是竞争的过程。
图5 控制实验
作者通过实验发现配体ee值与产物ee呈明显线性的关系，表明主要的催化剂活性物可能的是L5-PrPr2与Y(OTf)3以1:1配位的形式。基于催化产物4q的绝对构型和手性双氮氧/YIII配合物单晶数据，作者提出了反应可能的过渡态模型（图6）。手性双氮氧配体的四个氧原子、硅基乙醛酸酯1b的两个氧原子和两分子的OTf-根离子或溶剂中的痕量H2O以八配位的方式与YIII配位；结合上述实验结果和该课题组已有报道，作者认为酰基硅烷底物与配体之间很可能存在π-π相互作用，提高了反应活性和对映选择性；酰基硅中羰基的Si-面被配体的2,6-二异丙基苯基屏蔽，因此“硫”亲核试剂2q优选从Re-面进攻，生成(R)-构型产物3w。
图6 过渡态模型
总结与展望
综上所述，本文首次实现了一系列巯基亲核试剂对硅基乙醛酸酯的不对称催化加成反应。以高收率和良好至优异的对映选择性（76-99％收率，80-98％ ee）获得一系列含有多杂原子取代碳立体中心的手性α-硅基-α-巯基叔醇化合物，通过控制实验阐明了反应机理，为后期进行相关反应的研究提供了参考。作者希望此方法能应用于蛋白质等大分子结构的修饰。
作者介绍
关鸣鸣，四川大学冯小明课题组硕士研究生，研究方向为不对称催化、有机硅化学。
曹伟地，2015年毕业于四川大学，获理学博士学位（导师：冯小明院士），2015-2018年在新加坡南洋理工大学从事博士后研究（导师：Choon-Hong Tan教授）。现为四川大学化学学院不对称合成实验室副教授，四川省引进海内外高层次人才计划入选者。研究方向为不对称催化、有机硅化学、手性药物和生物活性化合物的合成。
冯小明，中国科学院院士，四川大学化学学院教授，博士生导师。1985和1988年于兰州大学获理学学士和理学硕士学士，1996年于中国科学院获理学博士学位。1998-1999年，在美国科罗拉多州立大学做博士后研究。2002年获国家杰出青年科学基金资助，四川省有突出贡献优秀专家称号；2004年入选四川省学术与技术带头人，获国务院政府特殊津贴；2005年入选教育部“长江学者”特聘教授；2007年入选新世纪百千万人才工程国家级人选；2008年获教育部“长江学者和创新团队发展计划”创新团队资助（学术带头人）；2010年获国家创新研究群体项目资助（学术带头人）；任中国化学会常务理事和手性化学专业委员会主任，任11个国内外学术刊物的编委或顾问编委。主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。至今已在Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., CCS Chem., Chem., Nat. Commun.等刊物上发表论文400多篇。研究成果入选“2011年中国高等学校十大科技进展”，中科院2012《科学发展报告》和《国家自然科学基金资助项目优秀成果选编》。获国家自然科学奖二等奖1项（2012）和教育部自然科学奖一等奖2项（2009年和2019年），2016年获中国化学会“手性化学奖”，2018年获未来科学大奖物质科学奖，中国化学会黄耀曾金属有机化学奖；2019年获何梁何利基金科学与技术进步奖、四川杰出人才奖；2020年获全国创新争先奖章、陈嘉庚科学奖、杰出教学奖、四川省杰出贡献奖，2021年获中国化学会-中国石油化工股份有限公司化学贡献奖。
文献来源
M. Guan, S. Wang, Y. Luo, W. Cao, X. Liu and X. Feng, Chem. Sci., 2021, DOI: 10.1039/D1SC01096D.
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