第一作者：林文
通讯作者：李坚军
通讯单位：浙江工业大学
论文DOI：10.1002/anie.202515935
对化学环境高度近似的C–H键进行区域选择性官能团化，一直是合成化学的核心挑战。尽管传统氢原子转移（HAT）策略主导现有方法体系，但其选择性局限推动了替代机制的探索。本研究报道了一种多联吡啶钴配合物介导的光电协同催化体系，可实现醚类、醇类和酰胺的高区域选择性α-杂芳基化。不同于以往钴基体系中成键过程独立于钴金属中心的特点，本催化剂作为光催化剂通过单电子转移（SET）过程直接氧化底物。该策略规避了传统HAT路径，在实现对多数底物α-位点专一选择性的同时，展现出对多种杂芳烃良好的底物适用性。此外，后续通过氧化、水解、还原及氯甲基化等衍生化研究，证实了该体系在获取药物中间体方面的合成效用。
传统的位点选择性活化策略常依赖于含有特定基团的底物，这些方法通常存在合成路线较长、官能团兼容性差和原子经济性较低等问题。当前用于C–H直接官能团化的光催化和电催化策略主要采用基于氢原子转移（HAT）的路径，但其对化学环境相似的C–H键的区域选择性不足，体现了开发替代机制的必要性。近年来，光电催化已成为区域选择性C–H键活化的有效策略。但其仍存在区域选择性中等、环状底物开环、底物适用性较差等难点（图1）。
图1 区域选择性C–H活化的研究
鉴于键解离能（BDE）导向的氢原子转移（HAT）过程在含杂原子脂肪族烷烃中C–H官能团化中的局限性，我们提出了一种简单却未被充分探索的单电子转移（SET）介导机制，其可利用相邻C–H键间的电子密度微差异，为提升位点选择性开辟新途径。底物经单电子氧化形成阳离子自由基后，其固有结构导向作用可借助相邻C–H键的电子密度差异与空间效应生成稳定自由基。当前光电催化剂研究仍集中于有机光敏剂（如TAC、DDQ），而地球丰产的过渡金属体系尚未得到充分探索。尽管铈基和铁基催化剂通过LMCT机制已被广泛研究，但兼具光/电响应特性的钴基体系在双分子转化中的应用还未被探索。近年来，钴多联吡啶配合物被证实利用马库斯反转区域效应可提升激发态能量并延长其寿命，为廉价金属光催化剂的构建提供了新思路。相较于传统无法吸收光子的钴催化剂（如Co(dmgH)2PyCl），该钴基催化剂经光激发可转化为强氧化性光催化剂，且成键过程独立于钴金属中心。该催化剂通过单电子转移（SET）过程直接氧化底物，其钴(III)配合物兼具高氧化还原电位与长激发态寿命，可实现双分子反应。基于课题组连续多年研究的光驱动自催化实现杂芳烃与酰胺及醇的脱氢偶联反应，本研究进一步探索钴基催化剂在脂肪醚、醇及酰胺类化合物区域选择性α-C–H杂芳基化反应中的光电催化潜力（图2）。
图2 光电催化下钴介导的含杂原子脂肪族烷烃区域选择性α-杂芳基化
本研究首先进行了条件筛选，确定较适的钴基光催化剂[Co(4,4'-Me2bpy)3](PF6)2、电解质LiClO4、质子源TFA以及390 nm光照和1 V恒电压条件（表1）。
表1 模板反应的条件优化
后续针对醚类、酰胺类、醇类底物以及各类药物和活性物质进行了底物适用性的考察，发现大多数底物都具备较优异的收率，其中不对称底物更是实现了高区域选择性（图3）。
图3 光电催化含杂原子脂肪族α-C–H杂芳基化反应的底物拓展
产物的后期衍生化研究也展现出该反应策略的多功能修饰潜力。所得产物经修饰可转化为呋喃环、醛基、仲胺、叔胺。其中羟甲基化产物可作为关键中间体进行多步反应制得上市药物Mavorixafor的外消旋体、CXCR4拮抗剂、选择性锌螯合剂TPEN（图4）。
图4 产物后期衍生化研究
此外，作者通过荧光淬灭、紫外吸收、同位素动力学效应实验、自由基捕获实验、伏安循环实验、开关灯开关电等，系统研究了钴多联吡啶配合物光催化剂的理化性质及与含杂原子脂肪族烷烃之间的相互作用，并进一步提出了可能的反应机理（图5）。
图5 反应机制研究及可能的反应机理
本研究开发了由多联吡啶钴配合物催化剂介导的光电协同催化体系，通过单电子转移（SET）过程实现了含杂原子脂肪族化合物的高区域选择性α-杂芳基化。该方法不仅可活化醚类、醇类和酰胺的α-C–H键，还对各类杂芳烃具有广谱适用性。通过氧化、水解、还原及氯甲基化等后续衍生化研究，证实了产物在药物合成中的多功能修饰潜力，并在优化条件下验证了反应的可放大性与催化剂可循环性。值得注意的是，该策略区别于传统HAT过程，利用罕有探索的SET机制实现对大多数含杂原子底物的α-位点专一选择性，可能为位点精准C–H官能团化提供新路径。
https://doi.org/10.1002/anie.202515935
林文，浙江工业大学药学院2023级硕士研究生，主要从事光、电催化合成及药物合成的研究工作，以第一作者身份在Angew. Chem. Int. Ed.期刊发表论文1篇。
李坚军，教授，博士生导师，绿色化学制药研究所所长，浙江工业大学台州研究院副院长，浙江省药学会药物化学及抗生素专业委员会副主任委员。主要从事绿色化学制药技术、药物合成新工艺等研究工作。先后主持或参与完成国家科技支撑计划、国家基金、浙江省绿色化工重大专项、省重大招投标、省重点研发计划等项目15项；在Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Green Chem.,等期刊发表SCI收录论文60余篇，授权国家发明专利41件，多项成果实现产业化；获省部级一等奖3项。
声明
