第一作者：王超栋
通讯作者：李坚军
通讯单位：浙江工业大学
论文DOI：10.1021/jacs.5c12000
脂肪族C–H键的氧化是合成化学中的一项关键转化，它能将来源广泛的烷烃原料转化为有价值的酮类和醇类。然而，实现该转化的选择性仍是一个巨大挑战：C–H键固有的惰性阻碍了其活化，而不同位点间键解离能的微小差异使得实现高区域选择性变得困难。本文报道了一种N-烷基磺酰胺化合物的电光催化δ-C(sp3)−H氧化反应，该反应利用水作为氧源，并借助分子内导向策略实现。这种无氧化剂的方案适用于涵盖伯、仲、叔C–H键的多种底物，并具有优异的官能团耐受性，使其成功应用于克级规模合成以及天然产物和药物衍生物的后期官能团化。机理研究支持一个经由氧化性自由基-极性交叉的连续氧化路径，其中初始的羟基化事件之后伴随一个快速、连续的氧化，最终生成酮类产物。
脂肪族C−H键的位点选择性官能团化是合成化学中一项长期存在的挑战，其有效解决将为药物科学和材料工程等领域带来变革性发展潜力。在此背景下，C–H氧化反应因其能够将自然界普遍存在且化学惰性的C–H键直接转化为结构多样的含氧官能团而备受关注。目前，对苄位、烯丙位及杂原子α-位等活泼C−H位点的氧化已取得显著进展，但如何对复杂分子中化学性质相似的未活化C−H键进行精准、可预测的氧化，仍是亟待突破的重要科学问题。
为解决上述问题，化学家们付出了巨大努力，并取得了诸多令人瞩目的进展（图1a）。例如，White（Nat. Chem.2019, 11, 213-221）、Hartwig（J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 4531-4535）、Bietti（J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 22086-22096）等课题组基于仿生金属催化体系，实现了未活化C–H键的选择性氧化；Schultz（Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 15274-15278）与Baran（J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 7859-7867）课题组分别报道了在光化学与电化学条件下，利用亲电性催化剂或介体实现了未活化C–H键的精准氧化。然而，这些前沿方法仍主要依赖化学氧化剂作为终端氧源。此外，其位点选择性取决于催化剂对于C−H键的键能大小及其电子效应、空间位阻和立体电子特性进行区分的能力，这一过程通常需要使用经过精密设计的配体。
图1. 未活化脂肪族C−H键的位点选择性氧化策略
鉴于此，李坚军课题组前期研究发现，经典的定向分子内官能团化策略可为解决C−H键的位点选择性难题提供有效思路（图1b，Nat. Commun. 2024, 15, 5087）。以此为基础，该课题组在本文中报道一种光/电/铜协同催化新方法，首次实现了以水为绿色氧源的N-烷基磺酰胺δ-C(sp3)−H位点的精准氧化（图1c）。该研究具有以下关键特点：（1）将光、电及铜催化有机结合，通过“自由基-极性交叉”路径，实现了从烷基自由基到碳正离子的高效转化，为惰性C−H键的官能团化提供了一种新策略；（2）借助磺酰胺导向基，精准达成烷基侧链δ-C−H位点的转化，有效解决了位点选择性问题；（3）利用水作为氧源，规避了化学氧化剂的使用；（4）底物普适性强，成功运用于结构复杂的天然产物和药物分子的后期修饰，具有较大的应用价值。
首先，作者通过对光催化剂、铜盐、电极材料、电解质和溶剂等关键参数的系统筛选，确立了该方法较优的反应条件（表一）。
表1. 模板反应条件优化
在此基础上，作者考察了该方法的官能团耐受性与底物普适性。结果表明，该方法对氰基、氨基甲酰基、卤素、羟基和频哪醇硼酸酯基等多种基团具有良好的兼容性，并可成功应用于L-正亮氨酸二肽、石胆酸和氨氯地平等复杂分子的后期修饰（图2）。
图2. N-烷基磺酰胺的底物适用范围
进一步地，该电光催化体系还可拓展至Minisci型烷基化反应，实现对奎宁、伯舒替尼和法舒地尔等药物分子中氮杂环母核的高效修饰，有效避免了传统Minisci型反应对于化学氧化剂的使用（图3）。
图3. 光电催化Minisci反应中氮杂芳烃与N-烷基磺酰胺的底物适用范围
克级放大实验的成功开展与羰基的进一步衍生化证明了该方法的实用价值。此外，通过动力学实验、18O标记实验、循环伏安测试、电子顺磁共振、X射线光电子能谱、中间体捕获等关键控制实验，揭示了反应路径并提出了反应机理（图4）。
图4. 反应机理研究
本研究开发了一种新型电光催化方法，可实现N-烷基磺酰胺化合物的位点选择性δ-C(sp3)−H氧化，通过双ORPC途径高效制备具有价值的酮类和醇类化合物。该方法在温和、经济高效的条件下进行，并展现出广泛的底物适用范围和优异的官能团耐受性。通过对氧化产物的多样化衍生化，以及对复杂天然产物和药物的成功后期官能团化，证明了其合成实用性。机理研究通过确认氧源、阐明HFIP的作用，并强调阳极氧化对维持光氧化还原催化剂与铜催化剂循环的必要性，提供了关键见解。这一电光催化平台有望为合成化学新技术和新方法的发展做出贡献。
王超栋，浙江工业大学药学院2023级博士研究生，主要从事光、电催化及药物中间体合成研究，以第一作者在J. Am. Chem. Soc., Nat. Commun., Green Chem., J. Org. Chem.期刊发表学术论文4篇。
李坚军，教授，博士生导师，绿色化学制药研究所所长，浙江省药学会药物化学及抗生素专业委员会副主任委员。主要从事绿色化学制药技术、药物合成新工艺等研究工作。先后主持或参与完成国家科技支撑计划、国家基金、浙江省绿色化工重大专项、省重大招投标、省重点研发计划等项目15项；在Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Green Chem.等期刊发表SCI收录论文60余篇，授权国家发明专利41件，获省部级一等奖3项。
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