有机分子中的不少碳-氢(C–H)键具有高度相似的化学环境，如何区分这些相近的C-H键以实现选择性活化及转化是该领域的难点问题，也是有机化学的“圣杯”。通过连续选择性的C–H官能化以直接编辑杂芳烃的C–H键，在基础化工原料向精细化学品的高效转化、新药创制和新材料开发等领域具有极大的应用潜力。然而，在药物化学领域，这是一项有价值但往往极具挑战性的课题。与电子偏置的杂环C–H键相比，双环氮杂芳烃上的远程苯并环C–H键由于缺乏固有的立体/电子偏置而特别难以区分。
在本文中，作者设计出两种概念上不同的导向模板，通过精细调控模板设计中的距离、几何结构和此前未曾考虑的手性，成功实现双环氮杂芳烃上相邻远程(C6 vs. C7)和位置相似位点(C3 vs. C7)的模块化区分和功能化。即使在存在空间上类似于C7的竞争C3位点情况下，该策略仍然能够在喹啉的相邻C6和C7位点处直接进行C–H烯烃化、炔基化和烯丙基化。该研究完全建立起一个统一的后期“分子编辑”策略，成功以不同顺序直接修饰双环氮杂芳烃的任何给定位点。
第一作者：Zhoulong Fan、Xiangyang Chen
通讯作者：余金权、K. N. Houk
通讯单位：美国Scripps研究所、加利福尼亚大学洛杉矶分校
DOI: 10.1038/s41586-022-05175-1
亮点解析
在分子的不同位点处进行结构修饰以形成多样化的类似物是药物发现的基础，同时也是一项挑战。对于给定的分子骨架或药效团，在不同位点处选择性和活化多个惰性C–H键是快速产生结构多样性的最直接策略。如图1a所示，在喹啉的五个不同位点上进行功能化，可以采用从头合成的统一编辑策略产生多达100000个结构独特的类似物。然而，这种理论上理想的“分子编辑”策略由于缺乏后期选择性功能化的可靠方法而一直以来受到限制。到目前为止，远程位置的选择性编辑，如喹啉上的C5–C7位置，仍然难以实现(图1a)。
图1.杂环化合物分子编辑。
为解决上述问题，作者开发出基于手性多元醇的手性催化剂，实现区域选择性的官能化。这需要设计手性模板，当与匹配的手性催化剂相互作用时，该模板能够区分C3和C7–H位点，从而提供所需的C7选择性官能化(图1b)。如图1c所示，作者开发出两种概念上不同的定向模板，其能够对双环氮杂芳烃进行位点选择性C6和C7–H活化。这些基于吡啶的催化模板通过N配位吸收氮杂芳烃底物，使导向臂能够传输催化剂并精确活化远程和相邻的C6或C7–H键。值得注意的是，当通过距离和几何结构的区分不够时，手性识别对于竞争性C3和C7–H键的区分至关重要。
C6位点选择性C–H烯烃化
采用喹啉1a作为模型底物，首先探究其选择性C6–H烯烃化反应。进一步调整导向基序(T9至T12)表明，使用含3-苯基嘧啶的T12可以提高产率(图2a)。T12和TC8均带有3,5-二三氟甲基苯基侧臂，其最佳结果可能来自于结构同源性，从而提高反应中底物/产物交换的效率。此外，定向模板和模板伴侣中结合的钯可以很容易地作为TC-Pd-MeCN复合物进行回收，而从不损失反应效率。在优化的模板和反应条件下，作者系统地评估喹啉及相关杂环化合物的反应底物范围(2a至2ae，图2b)。研究表明，不同的给电子基团和吸电子基团在反应中是兼容的，且在产率或选择性(2a到2s)上几乎没有差异，证实所设计出的接近驱动导向策略在克服固有电子偏好方面的能力。
图2.喹啉及其它杂环化合物的C6(及相关)-选择性C–H烯烃化反应。
如图2c所示，通过密度泛函理论(DFT)以研究催化模板C6选择性的来源。由于模板苯环和配体乙酰基之间的排斥相互作用会产生更高的能量，因此协同金属化脱质子(CMD)步骤分析可以排除C7选择性途径。此外，初始C–H金属化可能在C5和C6之间是非选择性的，进入C5位点所需的较大模板畸变导致C6选择性烯烃插入步骤相对于C5的能垒更低。因此，更有利的C–H活化(不利于C7)和烯烃插入步骤(不利于C5)的组合导致模板T12的优异C6选择性。
C7位点选择性C–H烯烃化
对于C6位点选择性催化模板的成功，促使作者通过空间优化以研究C7位点选择性活化的可行性。如图3a所示，研究从C3位点上不含C–H键的3-甲基喹啉1d开始，采用带有两个碳间隔物的模板3-吡啶基序(T20)。研究发现，模板刚性化(T22和T24，图3a)可以提高产率和选择性，cis-和trans-T24显著地以高选择性递送产物3a。对模板左侧的系统调节可以确定2,6-二甲氧基苯基基序提供显著提高的C7产率和选择性，最佳C7选择性模板(cis-T25，图3a)以67%的NMR产率和96:4的选择性提供3a产物。此外，使用外消旋cis-T25和Ac-DL-Phe-OH配体，一系列C3、C4和C2取代的喹啉成功地以良好的产率和优异的选择性提供C7烯烃化产物(3a至3m)。
图3.喹啉及其它杂环化合物的C7(及相关)-选择性C–H烯烃化反应。
然而，在优化条件下将未取代的喹啉1a与外消旋cis-T25结合时，C3和C7位点的产物比仅为50:50，且总收率为56%(图3b)。因此，在对映体纯(R,R)-和(S,S)-T25存在下，以Ac-L-Phe-OH为手性配体，针对未取代的喹啉1a重新评估其C7选择性。令人满意的是，(S,S)-T25与手性配体相匹配，提供具有高C7选择性的3z产物(C7:C3=88:12)。(R,R)-T25与Ac-L-Phe-OH的不匹配组合产生混合产物(C7:C3 = 50:50)。此外，在最佳条件下，C5和C6取代的喹啉在外消旋cis-T25和配体存在下没有选择性，以中等产率和高C7选择性提供3aa至3ad产物(图3b)。由于已知这些手性配体参与CMD过渡态，DFT分析则特别关注手性模板(S,S)-T25和配体Ac-L-Phe-OH或Ac-D-Phe-OH的这一关键步骤。另一方面，观察到3-甲基喹啉1d与外消旋模板cis-T25的C7选择性与DFT分析完全一致(图3c)。进一步研究表明，需要增加模板畸变才能访问C5和C6位置，因此使C7成为该模板唯一有利的途径。
氮杂芳烃C-H活化的合成应用
如图4a所示，该方法在药物发现领域的适用性首先通过抗癌天然产物喜树碱的不同位点选择性C–H功能化得到证明。研究发现，将喜树碱置于优化的C6选择性模板中可以63%的产率生成新的类似物8，而相应的C7选择性模板则以25%的产率生成区域异构体9。此外，关键药效团也可以成功地实现C–H编辑，提供抗癌剂卡博替尼12 (图4b)和抗疟剂氯喹13 (图4c)的类似物。最后，有望解决在喹啉骨架上以任何所需顺序执行位点选择性后期“分子编辑”的最终挑战；其可行性通过成功迭代C–H活化以获得具有不同取代的产物17和20而得到证明(图4d)。
图4.氮杂芳烃C-H活化的合成应用。
文献来源
Zhoulong Fan, Xiangyang Chen, Keita Tanaka, Han Seul Park, Nelson Y. S. Lam, Jonathan J. Wong, K. N. Houk, Jin-Quan Yu. Molecular Editing of Aza-arene C–H Bonds by Distance, Geometry and Chirality. Nature. 2022. DOI: 10.1038/s41586-022-05175-1.
文献链接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05175-1
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