蔡琥教授/吴骊珠院士：可见光诱导氮杂芳烃碳氢键选择性氟化反应

近日，南昌大学蔡琥教授和中国科学院理化技术研究所吴骊珠院士合作报道了一种氮杂芳烃碳氢键选择性氟化策略。研究团队成员利用可见光照“NF试剂”（NFSI）和硅烷，直接实现喹啉、异喹啉及吡啶等氮杂芳烃碳氢键选择性氟化反应。该反应无需金属催化剂的参与，底物普适性好，官能团耐受性高，具有步骤经济和原子经济的特点。该策略可直接用于天然产物和药物分子的后期修饰，并可在连续流动光化学条件下实现规模化反应，具有非常重要的实际应用价值。作者利用电子顺磁共振实验证实氟自由基和氮自由基的存在。本研究为直接构建高价值的氟代氮杂芳烃提供了新的思路和方法。

背景介绍：

氟代氮杂芳烃广泛存在于医药、农药、功能材料等分子中，其合成备受化学家的关注。通过氮杂芳烃碳氢键官能团化合成此类化合物简单直接，由于氮杂芳烃的碳氢键具有很强的惰性和缺电子芳香性，以及该类化合物的电性与常用的氟试剂，如无机氟化盐、“NF试剂”（如Selectfluor、NFSI）的电性不匹配，实现该反应充满了挑战。目前，已报道的催化体系通常使用高活性的F₂或贵金属试剂。高活性、高毒性和强腐蚀性气体的使用不仅使反应选择性差、副产物多，而且对反应安全性和可操作性带来了挑战；金属催化剂通常价格昂贵，有毒性，且容易在目标分子合成中造成金属残留问题，限制了其在医药合成领域的应用。

图1. 氮杂芳烃碳氢键选择性氟化反应策略

本文亮点：

基于上述背景，作者基于氟自由基参与的Minisci反应，利用可见光照射廉价易得、安全稳定的“NF试剂”（NFSI）和硅烷，在室温条件下实现了氮杂芳烃碳氢键选择性氟化反应（图1d）。首先，作者开展了机理研究。作者通过电子顺磁共振(EPR)实验证实了氟自由基和氮自由基的存在（图2a-2b）。随后，作者开展了光物理实验、动力学同位素实验以及开光灯实验（图2c-2e）。基于机理实验结果，作者提出了可能的反应机理（图2f）。

图2. 机理研究

该反应底物普适性好，官能团耐受性高，含有不同类型的官能团，如烷基、烷氧基、卤素、酯基、氰基和酰胺基的氮杂芳烃化合物合物均可实现选择性氟化反应。不同类型的氮杂芳烃，如喹啉、异喹啉和吡啶类化合物均能得到对应的氟代氮杂芳烃化合物（图3）。

图3. 底物拓展

为了验证该反应的实用性，作者对天然产物和药物分子进行了氟化修饰，取得了良好收率（图4a）。随后，作者开展了氟化产物衍生化实验，克级反应以及连续流动光化学反应（图4b-4d）。

图4. 反应实用性研究

总结与展望：

综上所述，南昌大学蔡琥教授和中国科学院理化技术研究所吴骊珠院士利用廉价易得、安全稳定的“NF试剂”（NFSI）和三乙基硅烷，利用可见光照射，在室温条件下实现了氮杂芳烃碳氢键选择性氟化反应。该反应无需金属催化剂的参与，条件温和，底物范围广，选择性高，具有步骤经济和原子经济的特点。作者利用电子顺磁共振实验证实氟自由基和氮自由基的存在。该策略可直接用于天然产物和药物分子的后期修饰，并可在连续流动光化学条件下实现规模化反应，具有非常重要的实际应用价值。我们期望这种光化学策略可以扩展到其他有机氟化合物的合成，并促进含氟药物的发展。