第一作者：宋一波，李成
通讯作者：颜建明教授
通讯单位：重庆医科大学，南京中医药大学
论文DOI：10.1039/D4GC00440J
本研究开发了一种在光照条件下使用亚磺酸和未活化末端烯烃构建砜基化合物的反应策略。该策略避免了光催化剂或其它添加剂的使用，且多种未活化烯烃均可通过此策略以高产率得到反马氏区域选择性的烷基取代砜。该策略还适用于克级合成以及药物和天然产物的后期修饰。此外，本工作通过初步的紫外-可见光吸收图谱研究发现，亚磺酸作为光吸收物种起着关键作用；DFT计算也揭示了该反应的机理，可能涉及到自由基链式反应途径。
就目前来说，利用光化学策略，使用烯制备砜基化合物的合成已取得了重大进展。磺酰氯、亚磺酸盐、四氮唑砜基化物以及DABCO·（SO2）2和烷基Hanztsch酯的混合物均已被开发为砜基化反应的硫源，参与烯的反马氏加成，并以可观的收率得到目标产物，但这些反应均存在各自劣势。Gouverneur课题组报告了将市售磺酰氯化物用于光氧化还原催化的碳砜基化的策略（a）。这种策略中，磺酰氯作为砜基化硫源试剂，同时还需要外部氢供体(如硅氢等)的参与；另外，磺酰氯化合物普遍具有刺激性，在一定程度上会造成环境污染。随后，Willis课题组尝试了以磺胺类化合物作为硫源，通过光催化制备砜基化合物（b），该方法虽然避免了磺酰氯的使用，但仍然离不开外部氢供体的参与。同时，Ley课题组报道了以砜基四氮唑类为硫源，利用过渡金属光催化的方法以实现砜基化合物的制备（c），值得一提的是，这种方法能够避免氢供体的参与，但仍然需要使用过渡金属作为催化剂，有待进一步优化。考虑到过渡金属的使用不利于环保，Yu课题组和Deagostino课题组先后开发了新的烯烃砜基化的合成策略（d），这种策略既避免了环境污染性底物的使用，又无需氢供体及过渡金属的参与，但遗憾的是该策略需要加入过量乙酸。
1. 本研究开发了一种在环境友好条件下制备烷基取代砜的实用策略。该策略中，亚硫酸被用来与多种烯烃反应，反应仅利用光能作为唯一的促进剂，不需要任何额外添加剂。
2. 该策略适用底物广泛，收率可观，能实现克量级反应且已被证明可用于药物及天然产物的后期修饰。此外，苯乙烯、炔、二烯、烯炔及二氧化膦等化合物也可通过本策略进行砜基官能化构建，说明该策略的应用拓展范围很广。
3. 本工作对该策略的机理进行了充分的研究，发现亚磺酸可作为光吸收物在光驱动条件下激发自由基反应。此外，研究通过反应机理的验证及原子经济性计算证实，本策略在原子经济性上明显优于其他砜基化构建策略，达88.43%。
研究初期，本工作对策略反应条件进行了一系列优化，随后在优化的反应条件下，我们探索了烯烃的范围(图1)。单取代脂肪族烯烃，无论其电子性质如何，均参与了本反应，以令人满意的产率(44%-99%)生成了3b-3p。一系列官能团，如溴(3c)、硅(3d)、芳基(3e-3g)、酰胺(3h-3n)、氨基甲酸酯(3o)和醚(3p)，均可兼容。使用1,2-二取代烯烃的反应顺利进行，以优异的产率生成了3q-3r，而使用1,1-二取代烯烃的转化导致了3s的形成，产率略低，这可能是由于空间位阻。值得注意的是，该方案不仅容忍富电子烯烃(3a-3t)，而且对丙烯酰胺(3u)等贫电子烯烃也是可行的。另一方面，通过简单酸化亚磺酸钠或还原磺酰氯制备的各种芳基亚磺酸1可用于以良好至优异的产率生成烷基取代的磺酸3v-3ab。
aReaction conditions as described in entry 1, Table 1: 1 (0.24 mmol) and 2 (0.2 mmol) in ethyl acetate (c= 0.1 M for 2) at 25 oC.
除此之外，本研究通过对来自伊布替尼、布洛芬、(-)-柠檬烯、雌酮和胆固醇的烯烃化底物进行了反应适应性尝试（图2-a），结果显示这些底物均能以中等以上产率实现砜基化构建(3ac-3ag)，表明该反应适合于这些分子的后期多样化修饰。
此外，为了证明所建立的方案适用于放大合成，本研究进行了克量级反应尝试，以极高产率（92%）得到了目标化合物3a(图2-b)。值得注意的是，使用春季阳光作为光源也以52%的产率实现了3b的克量级制备，原因是阳光中包含了激发反应所需的390 nm波长的光源(图3)，这表明本策略具有利用清洁能源实现工业化生产的潜质。
aReaction conditions as described in entry 1, Table 1: 1 (0.24 mmol) and 2 (0.1 mmol) in ethyl acetate (c= 0.1 M for 2) at 25 oC. Single stereoisomer was obtained unless otherwise stated in the parentheses. bObtained as 2 rotamers (1:1) as indicated by 1H NMR analysis.
图2 （a）药物和天然产物的后期修饰 （b）克量级反应
图3 春季日光下的克量级反应
为了进一步验证这种方法的通用性，在已经建立的标准反应条件下，本研究继续考察了其他含有多不饱和键的底物类型(图 4)。
aStandard conditions as described in entry 1, Table 1. bHantzsch ester (2 equiv) was added.
图4 合成策略应用拓展
当使用1,6-二烯衍生物4a作底物时，可发生砜基化环化反应，最终以良好的产率（82 %）和高立体选择性（d.r. = 93:7）得到官能团化的环戊烷5a(图4-a)。使用共轭二烯4b获得2种区域异构体(5b, 1.7:1)的不可分离混合物(图4-a)。类似的，对甲基苯亚磺酸与烯炔4c反应也可得到砜基化环化产物，即四氢呋喃衍生物5c(图4-b)。在更换溶剂为乙腈并添加了氢供体Hanztsch酯的情况下，带有甲氧基、三氟甲基或甲氧基羰基的苯乙烯也能发生砜基化，且以中等产率得到产物3ah-3aj(图4-c)。另外，通过使用苄基硫醇作为供氢体，末端炔也可作为该反应的合适底物，能得到中等至良好产率的乙烯基砜（7a-7b），但是这种方法对烯的几何构型选择性较差(图4-d)。除了亚磺酸以外的，本研究还发现二苯基氧化膦8a能够成功参与反应，得到叔氧化膦9a，这突出了该策略用于合成膦配体的潜力。(图 4-e)
研究尝试了自由基捕获实验。结果显示，加入2倍当量的TEMPO后，该反应的活性被完全抑制，且没有观察到目标产物的生产；同时，经由APCI-MS技术检验，实验找到了对甲苯砜基自由基与TEMPO的加成中间体的信号（图 5）。
图5 自由基捕获实验
另外，1,1-二苯基乙烯（10）作为自由基捕获剂，在标准反应条件下与对甲基苯亚磺酸1a反应时，以36%的产率获得了乙烯基砜化合物，同样证明了反应过程中有砜基自由基的参与（图6）。
图6 1,1-二苯基乙烯的反应尝试
随后，本研究选择β-蒎烯（12）尝试了这种策略，结果以60%的产率得到化合物（13），结果说明磺酰基通过反马氏加成到烯烃上后发生了三级碳重排（图 7）。
图7 β-蒎烯的反应尝试
在10倍当量氘代水存在的条件下，4-氯苯亚磺酸1ab和1-癸烯2b反应以96%产率得到相应的产物3-d，其中在砜基β位碳处有44%的氘化（图 8）。
图8 氘代实验
研究以乙酸乙酯为反应溶剂，分别对4-苯基-1-丁烯、对甲基苯亚磺酸及二者混合物在5×10-4 M浓度下进行了紫外-可见吸收光谱测量(图 9)。图谱显示，对甲基苯亚磺酸在390 nm存在较弱吸收，是主要的光吸收物种。
图9 紫外可见吸收光谱
为了研究光照的影响，本文在光照和黑暗交替的情况下进行了实验。实验观察到，在没有光照的情况下反应进程中断，但随着光照的恢复，反应进程也随之恢复，这样可以对整个反应周期进行时间控制。这些结果表明，光是自由基反应的重要条件（图10）。
图10 开关灯实验产率监测
基于上述实验结果，推测了本方法可能的反应机理（图11）。在光照下，芳基亚磺酸1被激发生成双自由基A，A随后又与1发生氢原子转移(HAT)分别得到自由基B和C，B再与未活化的烯烃2反应生成β-磺酰基自由基D， D可与C进行HAT得到终产物3并再生出1。另外，因芳基亚磺酸的O-H键的解离能（~78 kcl/mol）较低，D也可能通过自由基链途径从1直接获取一个氢原子来得到化合物3。
图11 反应机理
本研究确立了一种在没有任何催化剂的情况下，利用光能作为唯一的促进因素，使非官能化的烯实现砜基化、且对环境友好的实用策略。本方法适用于多种烯类、炔类、烯炔类及苯乙烯类等底物，且都能以较高产率得到目标产物。这种易于操作、广泛的底物适应性以及能够实现生物活性分子结构多样化的特点，凸显了本方法的潜在实用价值。本研究还有待进一步探索反应的详细机制及亚磺酸在激发态下的HAT能力。
通讯作者颜建明，江苏省特聘教授，博士生导师。本科和硕士分别毕业于中国药科大学和中国科学院上海药物研究所（导师，胡立宏教授）。2017年博士毕业于新加坡南洋理工大学（导师，Naohiko Yoshikai），后在新加坡国立大学从事博士后工作（合作导师，吴杰教授），2023年进入南京中医药大学药学院工作。曾作为主要研发人员参与制药企业合作项目：停流微管技术在化学合成中的应用（GSK）、新型连续流装置的辅助下开发氟化反应（Pfizer）。目前已在Nature Communications, Journal of the American Chemical Society, ACS Catalysis, Green Chemistry，Nature Chemistry等高水平期刊发表论文12篇。
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