碳水化合物在众多生物过程中发挥着关键作用，其中代谢稳定的C-糖苷因在抗癌及抗糖尿病药物开发中的巨大潜力，成为O-糖苷的优选替代物（图1a）。因此，开发简洁、高效的C-糖苷合成策略至关重要。自由基C-糖基化因其广泛的底物适用性和优异的官能团耐受性而备受关注，然而，该领域仍面临糖基供体活化困难、合成效率低、原子经济性不足及副产物过多等挑战（图1b）。尽管底物控制策略已取得显著进展，但基于反应条件调控的发散性合成仍处于探索阶段。填补这一空白对于推动可持续化学合成至关重要。
近年来，自由基糖基化的蓬勃发展主要得益于新型糖自由基前体的开发与应用。其中，氧基糖自由基前体因其来源广泛、简单易得，可直接从天然糖类一步生成，展现出重要的研究价值和潜力。然而，由于C–O键解离能较高，基于氧基糖自由基前体的糖苷化研究仍十分受限（图1c）。目前，常用策略通常涉及将醇羟基转化为活性离去基团，如糖基汉斯酯或糖基环氧化合物，但这些方法在原子经济性、制备便捷性及稳定性方面仍存在挑战（图1d）。因此，亟需开发兼具高原子经济性、易得性和操作简便性的新型氧基糖自由基前体，以实现绿色、温和、高效的C-糖苷化反应。糖基苯甲酸酯是一类经典且常见的糖基给体，作为糖基氧鎓离子的前体，已广泛应用于两电子取代反应，在糖类合成领域作出了重要贡献。然而，利用糖基苯甲酸酯作为糖自由基前体进行自由基糖苷化研究尚未见报道，主要受限于缺乏有效的催化体系来断裂异头位C–O键。
近年来，二氧化碳自由基负离子作为一种绿色高效的强还原剂，在惰性键的还原转化领域取得了许多重要突破。受此启发，针对自由基糖苷化面临的挑战，上海交通大学变革性分子前沿科学中心朱峰/杨波团队融合最新反应技术，并基于新的反应机理，开发了一种温和的光催化C-糖苷化体系。该体系通过甲酸盐生成强还原剂CO2•-和激发态[PC]*，并结合Brønsted酸促进还原中间体的C-O键断裂，从可实现高效的天然1-羟基碳水化合物脱氧C-糖苷化（图1e）。重要的是，该方法仅需通过简单调整反应条件（是否添加甲酸盐），即可实现烷基和烯基C-糖苷的发散性合成，成为少数可切换、基于反应条件控制的发散性C-糖苷化反应。本研究的创新之处在于首次利用最简单的糖基苯甲酸酯作为糖自由基前体，并以CO2•-作为绿色还原剂，实现 C-糖苷的高效、高选择性发散性合成，为绿色、无痕的C-糖苷化研究提供了新的策略和方法。
图 1. 研究背景和设想
在烯基 C-糖苷的最优反应条件下，作者对1,1-二取代烯烃的底物适用性进行了系统考察，均以良好至中等的收率成功获得烯基 C-糖苷。结果表明，该反应对多种官能团均具有良好的兼容性，包括吸电子和给电子基团（图2a）。此外，该策略适用于不同类型的糖，包括具有不同取代基的五碳糖和六碳糖。在烷基C-糖苷的最优反应条件下，该反应同样表现出广泛的底物兼容性，适用于各种 1,1-二取代烯烃以及不同取代基和糖型的糖类化合物（图2b）。值得注意的是，该体系对反式 β-苯硼酸衍生物具有良好的反应性，能够高效生成相应的苯乙烯基 C-糖苷（图2c）。
图 2. 代表性底物
此外，作者进一步评估了该方法的合成应用价值（图3）。克级规模反应、脱保护反应及一锅法反应均表现出优异的收率，充分验证了该策略的实用性和可扩展性。同时，通过简便的两步合成，全无保护的甘露糖可高效转化为相应的烯基糖苷产物，进一步凸显了该方法在实际合成中的广泛适用性和高效性。
图 3. 合成应用研究
随后，作者设计并开展了一系列机理验证实验。自由基捕获实验和自由基钟实验明确证明了该反应的自由基特征。转化实验结果显示，烯基碳糖苷与烷基碳糖苷产物之间无法相互转化，进一步佐证了两者的独立生成路径。氘代实验则揭示了两类产物在生成机制上的本质区别。此外，结合循环伏安法、紫外吸收实验及荧光淬灭实验，深入阐明了反应过程中糖自由基的产生机制（图4）。
图 4. 反应机理研究
最后，基于上述实验结果，作者提出了烷基碳糖苷与烯基碳糖苷的可能反应机理，并深入探讨了关键反应步骤的差异性。尤其是在烷基碳糖苷的催化过程中，甲酸盐经过连续光子诱导电子转移（conPET）过程生成高还原性的CO2•-，高效驱动惰性C-O键的断裂，这一过程对于调控反应路径、精准构建糖苷产物起到了至关重要的作用。此外，该机理研究不仅为理解自由基糖基化提供了新的视角，也为未来可控的发散性糖苷合成策略奠定了理论基础（图5）。
图 5. 可能的反应途径
综上所述，朱峰/杨波团队首次实现了简单糖基苯甲酸酯作为糖自由基前体，并采用CO2•-作为还原剂，成功实现了可调控发散性（条件控制）合成烯基和烷基C-糖苷。这一工作不仅为氧基糖基给体参与的自由基糖苷化开辟了新的研究方向，丰富了CO2•-在有机合成中的应用，还展示了光化学、自由基化学和糖化学的多学科协作，为解决糖类合成中的重要挑战提供了创新性解决方案。上述研究成果近期以" Switchable Divergent Photocatalytic C-Glycosylation of Glycosyl Benzoates"为题发表在Angew. Chem. Int. Ed.。变革性分子前沿科学中心博士生韩阳为论文的第一作者，朱峰副教授和杨波助理研究员为论文共同通讯作者。上述研究工作得到了科技部重点研发项目青年科学家项目、国家自然科学基金和上海市科委等资助。
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202504504
导师介绍
朱峰，上海交通大学变革性分子前沿科学中心课题组长，长聘教轨副教授，博士生导师，入选2021年国家级人才计划青年项目、上海市领军人才计划 (海外)、上海市扬帆计划、唐仲英青年学者、小米青年学者等项目，并担任国家重点研发计划青年项目首席科学家。研究方向主要聚焦于糖化学合成、蛋白质化学修饰和糖化学生物学等领域。
热忱欢迎对有机合成化学，化学生物学感兴趣的博士后和研究生加入！
课题组网站：https://fengzhu.sjtu.edu.cn/
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