第一作者：张琪琪
通讯作者：张力教授、鲍晓光教授、徐鹏教授
论文DOI：10.1021/acscatal.5c03908
近日，苏州大学张力课题组、鲍晓光课题组与上海大学徐鹏课题组合作，通过详细的有机反应机制研究，发展了一类高兼容性自由基引发体系，实现了芳基碘代物与氟负离子、水的偶联反应。该反应模式为药物分子同位素标记提供了一种新的策略。该成果发表于《ACS Catalysis》上。
[18F]氟负离子和[18O]水是药物分子同位素标记领域难以替代的同位素原料。铜介导的芳基卤代物与氟负离子或水的官能团化反应，为同位素引入提供了一种有效的反应模式。然而，由于这些亲核试剂本身的化学反应惰性，传统的偶联反应通常需要苛刻的反应条件，难以应用于复杂药物分子。为了解决这个问题，研究人员近年来探索了新的反应路径，例如利用自由基中间体来促进反应的进行。其中，基于铜的自由基偶联反应表现出良好的活性和选择性，但是实现与氟负离子或水的高效反应仍然十分困难。针对这一问题，本研究开发了一种温和的可见光自由基引发体系，可以活化芳基碘代物与氟负离子或水发生反应，成功构筑C−F键或C−O键。该反应条件温和，适用于具有不同取代形式的芳基碘代物底物，有望为药物分子同位素标记提供更简便、实用的新策略。
传统的铜介导的芳基卤代物氟化或氧化反应，由于氧化加成能垒很高，通常需要较高的反应温度。有机光化学的发展显著降低了铜介导偶联反应温度，提高了氟化反应的官能团耐受性。然而，传统的光催化铜偶联反应通常使用深紫外光并配备石英反应容器以确保反应管具备较高的反应活性。突破性地，Ritter课题组发展了芳基噻蒽盐的氟化、羟基化和醚化反应。与其他芳基拟卤合成子相比，芳基噻蒽鎓盐具有更低的还原电位，因此可在可见光条件下实现较高反应性。然而，多种芳基卤代物商业可得，且可由药物分子方便地合成，但其还原电位较低、键解离能较高，难以应用于为芳基噻蒽盐发展的反应条件。在本研究中，作者发展了一种适用于C−F键或C−O键构筑反应的高兼容性自由基引发体系。基于该引发体系，作者实现了在可见光照射下，铜介导的芳基碘化物与氟离子或水之间的氟化或氧化反应。
在噻蒽化学中，硫中心的自由基阳离子可以氧化 [CuI] 物种生成 [CuII] 物种。受到该反应的启发，作者提出可以利用硫醚的氧化还原特性设计光催化剂，例如 10-苯基苯并噻嗪（PTH），作为氟化反应的高效催化剂。激发态的 PTH* 具有极强的还原性（E1/2* = −2.1 V vs SCE），而电子转移后生成的硫中心自由基阳离子则具有很强的氧化性。尽管激发态光催化剂与 [CuII−Nu] 中间体之间可能发生单电子转移副反应生成[CuI] 物种。但生成的 PTH•⁺能够将 [CuI] 再氧化为 [CuII]，从而维持 [CuII−Nu]自由基受体的有效浓度。在该反应模式的基础上，作者实现了芳基碘代物的氟化与氧化反应。
在获得优化反应条件后，作者进一步考察了该氟化反应的底物适用性。在优化条件下，反应表现出良好的官能团耐受性。含有卤素、氰基、酮基、酯基、酰胺基和氨基甲酸酯基的底物在该反应条件下均可兼容，进一步拓展了该氟化反应的底物范围。含有邻位、对位和间位取代基的底物也表现出相似的产率，说明该反应具有较为容易的氧化加成过程，适用于位阻较大的底物。
亲核试剂还可扩展至[18O]重氧水，实现氧-18同位素标记，这对于传统的交叉偶联条件而言具有较大挑战。含有吸电子和给电子基团的底物均表现出良好至中等的产率。 同位素试剂成本较高，例如[18O]重氧水价格高达418欧元每克（Sigma-Aldrich）。该氧化反应的一个显著优势是仅需化学当量的水作为氧源，而非将其作为共溶剂使用。这为合成标记有18O的有机分子提供了廉价实用的策略。质谱实验结果也支持氧源确实来自水，而非碱或铜盐。利用该方法，还可以合成同位素标记的药物分子。例如，通过依次进行亲电卤化和[18O]-羟基化可制备[18O]羟基依普黄酮。
综上，作者发展了一种引发铜介导的C−F键或C−O键构筑反应的通用策略。利用PTH光催化剂高效实现了芳基碘化物的氟化、羟基化反应，该催化剂在激发态表现出强还原能力，其自由基阳离子形式则具有强氧化能力。该反应模式为药物分子同位素标记提供了一种新的策略。
张力，苏州大学材料与化学化工学部教授，江苏特聘教授，中国科协青年人才托举工程入选者，博士生导师。2020年在清华大学化学系基础分子科学中心获博士学位（导师：焦雷）。2020年10月至2023年12月，受洪堡基金会资助，在德国德国马普煤炭研究所从事博士后研究工作（合作导师：Tobias Ritter）。2024年加入苏州大学开展独立学术研究。以单独第一作者或末位通讯作者在Nat. Synth.（2篇）、J. Am. Chem. Soc.（5篇）、Angew. Chem., Int. Ed.（2篇）、Nat. Commun.（1篇）、Acc. Chem. Res.（1篇）等化学类旗舰期刊发表论文多篇。研究方向集中于有机反应机制研究、药物分子同位素标记。
鲍晓光，苏州大学材料与化学化工学部教授，国家高层次青年人才，博士生导师。2002年毕业于上海交通大学化学化工学院，获学士学位；2007年毕业于中国科学院上海药物研究所，获博士学位。2007年至2012年先后在美国俄亥俄州立大学化学系和美国北德克萨斯大学化学系从事博士后研究工作；2012年8月到苏州大学材料与化学化工学部工作。目前已经发表研究论文一百余篇，其中部分文章发表在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.等杂志上，先后主持国家自然科学基金项目四项。研究方向集中于计算化学、物理有机化学、有机光催化、绿色化学。
徐鹏，上海大学化学系教授。2017年在南开大学获博士学位（导师：汤平平）。2017年8月至2022年9月，分别在德国马普煤炭研究所（合作导师：Tobias Ritter）和明斯特大学（合作导师：Armido Studer）从事博士后研究工作。2022年加入上海大学化学系开展独立学术研究。研究方向集中于有机氟化学、可见光催化、分子编辑。
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