大连理工大学林禄清&大化所吴凯丰&北海道大学高敏Nature子刊: 光驱动自由基铜催化合成烯丙基胺

邃瞳科学云

2025-12-02

导读：本研究发展了一种光驱动铜催化策略，通过自由基途径成功构建了关键烯丙基铜(III)中间体，并利用独特的外层亲核取代机制，实现了高效的C-N偶联，拓展了铜催化在该反应领域的应用。

第一作者：罗杭，杨宇鹏，马云鹏

通讯作者：高敏，吴凯丰，林禄清

通讯单位：大连理工大学，大连化物所，北海道大学

论文DOI：10.1038/s41467-025-64951-5

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通过亲电性烯丙基铜(III)配合物与软亲核性胺类发生外球式亲核取代来合成烯丙胺，是催化领域中一个尚未开拓的方向。本研究提出了一种基于自由基途径生成烯丙基铜(III)配合物的新策略，实现在烷基/芳基胺存在下高效合成烯丙胺。利用铜光催化，我们展示了一种自由基诱导的小环开环过程，可构建具有间隔双键结构的烯丙胺；同时实现了对1,3-二烯的高区域选择性1,4-碳胺化反应，并具备优异的E/Z选择性。机理研究证实了自由基介导的烯丙基铜配合物生成过程，证据链揭示了烯丙基铜(III)配合物参与的外球式亲核取代机制是形成碳氮键构建烯丙基胺的关键步骤。

背景介绍

烯丙基胺作为一种关键结构单元，广泛存在于药物、农用化学品及天然产物中，同时也是有机合成中应用广泛的重要砌块。在现有合成方法中，过渡金属催化的烯丙基取代反应为烯丙基胺的构建提供了可靠路径，其中Tsuji-Trost胺化反应尤为突出。该策略有效克服了直接使用烯丙基（拟）卤化物进行胺化时易出现的过度烯丙基化问题。然而，Tsuji-Trost反应目前仍主要依赖贵金属催化剂。尽管基于Cu^III/I氧化还原循环的铜催化体系可作为Pd^II/0催化模式的一种潜在替代路径，但通过烯丙基铜(III)中间体，以外球式亲核取代的方式合成烯丙基胺的方法仍有待开发。在铜催化的烷基亲电试剂交叉偶联反应中，C(sp³)-X键对一价铜（Cu(I)）物种的氧化加成通常被认为是限速步骤。这类反应通常需要先让去质子化的亲核试剂（Nu）预配位形成Cu(I)-Nu配合物，然后才能发生C(sp³)-X键的活化。在烯丙基化过程中，当使用“硬”亲核试剂时，烯丙基化产物的生成是通过涉及烯丙基-三价铜-亲核试剂（allyl-Cu(III)-Nu）配合物的内球还原消除步骤进行的。然而，当使用软亲核试剂（如烷基胺或芳基胺）时，这种模式存在固有的局限性，因为它需要使用非常强的碱来使NuH去质子化。目前，铜催化在以外球式亲核取代的方式合成烯丙基胺仍未实现。

图1：烯丙基胺的合成策略及用于成键的三价铜配合物。

本文亮点

本研究发展了一种光驱动自由基铜催化新策略，其关键在于利用内源性生成的烯丙基三价铜中间体，通过外球机制实现碳氮键的高效构建，为烯丙胺的合成提供了全新路径。基于此，我们成功实现了两类转化：自由基引发的环丁烷开环以合成“跳跃二烯胺”，以及1,3-丁二烯的高区域与立体选择性1,4-碳胺化反应。

图文解析

本研究通过对自由基反应路径的合理设计，提出了两种构建烯丙基三价铜中间体的不同策略：1）自由基诱导的环丁烷开环重排；2）瞬态烷基自由基对1,3-二烯的自由基加成。所生成的烷基自由基进一步与二价铜物种反应，形成烯丙基三价铜配合物。该配合物可进一步与胺发生亲核取代反应，从而构建了一个通用的烯丙基胺合成平台。本文最终实现了铜光催化模式下，通过三价铜上烯丙基配体的外球亲核取代反应，直接实现碳–氮偶联，高效生成烯丙基胺类化合物。在第一种策略中，通过环丁基甲基碘与胺的两组分反应，成功合成了具有间隔二烯结构的烯丙基胺。第二种策略则以烷基碘为碳源，实现了1,3-二烯的区域与立体选择性1,4-碳胺化反应，获得了具有高E/Z选择性（最高达19:1）的官能化烯丙基胺。该催化体系对多种胺类底物（包括烷基胺与芳基胺）以及不同亲电试剂均表现出良好的官能团兼容性，凸显了其在合成化学中的广泛应用潜力（图2-5）。

图2：环丁烷开环底物范围。

图3：1,3-丁二烯碳胺化反应底物范围：烷基碘代物和二烯烃。

图4：1,3-丁二烯碳胺化反应底物范围：亲核试剂。

图5：方法的应用和衍生化反应。

研究人员通过瞬态吸收光谱、自由基捕获实验、反应动力学研究结合密度泛函理论（DFT）计算的机理研究表明，烯丙基三价铜配合物上通过外球亲核取代是形成C-N键得到烯丙基胺的关键步骤 (图6-9)。

机制研究：

①瞬态吸收光谱确认了卤原子转移的途径；自由基捕获实验说明自由基的产生，自由基引发的环丁烷开环过程，推测可能的烯丙基中间体（图6）。

图6：机理研究。a）原位生成铜配合物的二维伪彩色纳秒瞬态吸收（TA）光谱（泵浦光波长λpump=355 nm）；b）原位生成铜配合物在440 nm处的瞬态吸收动力学（TA kinetics）；c）瞬态吸收寿命随猝灭剂浓度变化的关系图（误差棒表示平均值±标准差，n=20，同时标注了单个数据点）；d）自由基捕获实验；e）自由基诱导的开环过程研究；f）反应中可能涉及的中间体。

②当使用苯胺为亲核试剂，动力学实验表明，金属铜和胺类物质都随着浓度增加，反应速率也随着线性增加，分别表现出一级反应，烷基碘代物为零级；当使用二级胺作为亲核试剂的时候，由于亲核能力提高，速率也提高，这个时候胺表现出零级反应，而铜仍然表现出一级反应；同时用甲基苯胺类物质作为亲核试剂，Hammett分析（ρ= -0.853）支持S_N2机制而不是S_N1机制（ρ < -5）。同时二价铜实测和计算值的还原电势都不足以氧化烯丙基自由基，这也不支持生成烯丙基阳离子，经过S_N1反应模式（图7）。

图7：研究C-N键形成过程。a）N-甲基苯胺（PhNHMe）的反应动力学研究；b）碘化亚铜（CuI）与吡啶基氮杂环卡宾（PyNHC）的反应动力学研究；c）烷基碘（1）的反应动力学研究；d）反应组分的哈米特图（Hammett plots）；e）中间体的氧化还原电位。

③理论计算也支持S_N2途径：通过DFT计算表明，σ-烯丙基铜(III)中间体（IntA1）更易异构为π-烯丙基铜（IntB1），后者通过无能垒的外层S_N2路径生成产物，能垒（10.2 kcal/mol）低于内层还原消除路径（12.3 kcal/mol）（图8）。

图8：298.15 K下B3LYP-D3/Def2TZVP水平的吉布斯自由能曲线。

图9：光铜催化的可能反应机理。

综上所述，作者认为可能的反应机制：①光激发与卤素原子转移（XAT）：激发态Cu(I)*与烷基碘发生内球电子转移，生成烷基自由基与Cu(II)。②产生烯丙基自由基：自由基诱导环丁烷开环生成烯丙基自由基（如1a’），或烷基自由基被1,3-二烯捕获生成烯丙基自由基。③Cu(III)中间体形成烯丙基自由基：与Cu(II)结合，形成σ-烯丙基Cu(III)，可异构为π-烯丙基Cu(III)。④外球亲核取代（S_N2）胺亲核进攻Cu(III)中间体，实现C–N键形成。⑤产物释放与催化剂再生：生成烯丙胺产物，Cu(I)催化剂再生，完成循环（图9）。

总结与展望

本研究发展了一种光驱动铜催化策略，通过自由基途径成功构建了关键烯丙基铜(III)中间体，并利用独特的外层亲核取代机制，实现了高效的C-N偶联，拓展了铜催化在该反应领域的应用。基于此，作者实现了两种新模式转化：从环丁烷开环合成“跳过二烯”胺，以及三组分1,4-碳胺化反应高选择性制备烯丙基胺。该体系底物适用性广、官能团兼容性好，为复杂烯丙胺的合成提供了强大而通用的新工具，在药物分子与天然产物合成中展现出广阔的应用前景。

文献信息

Light-driven radical copper-catalyzed allylic amination via allylic copper intermediates. Luo, H.; Yang, Y.; Ma, Y,; Yu, F.; Gao, M.; Xu, S.; Ju, H.; Li, Y.; Wu, K.; Lin, L.Nat. Commun., 2025. 16, 10425

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64951-5