在有机分子中，C–C 键作为分子骨架的核心结构单元，因其键能高、化学惰性强而难以实现选择性活化，其可控编辑长期以来一直是合成化学领域的关键挑战。以醇类为切入点的直接脱羟甲基官能化策略，能够通过 β-C–C 键断裂快速重构碳骨架，为分子多样化提供了一种高度简化且极具吸引力的途径。然而，现有方法普遍面临反应条件苛刻、依赖昂贵或过渡金属催化剂、官能化类型受限、底物适用范围狭窄以及化学选择性不足等问题，相关研究仍有待系统发展。
近期，常州大学陈铭/常州工学院孔宪强及河南大学曹中艳等，发展了一种温和、无金属的电化学脱羟甲基官能化平台。该体系通过协同的 HAT/O2-Criegee 接力过程，实现了脂肪型、苄位及烯丙位醇向“一碳缩短”自由基的高效转化，从而支持硝化、氟磺酰化、叠氮化和膦酰化等多类型官能化反应，并展现出良好的官能团兼容性及克级反应实用性。进一步地，将阳极自由基生成过程与阴极镍催化循环相结合，可实现 C(sp2)–C(sp3) 键的构建，甚至以乙醇作为安全、廉价的甲基源完成芳基卤化物的一步甲基化。机理研究表明，该反应依次经历 HAT、O2捕获、Criegee 中间体组装、Baeyer–Villiger 氧化、阳极脱羧以及自由基捕获等关键步骤。
通过系统优化 HAT 试剂、硝化试剂及关键电化学参数，在温和条件下以 82% 的分离收率实现了脱羟甲基硝化反应。反应过程中仅检测到少量联芳基和氧化副产物，表明该转化经历了芳基自由基中间体。进一步研究明确了体系的关键控制要素：HAT 介质与硝化试剂对反应成败至关重要，电极材料与电解条件显著影响反应效率且对贵金属电极依赖较低，分子筛的加入有助于提高转化率，而缺失 HAT 试剂或氧气则反应无法发生。
在此基础上，对底物适用范围进行了系统评估。该方法对多种苄位与烯丙位醇均表现出良好的普适性，芳环上不同电子性质的取代基（如卤素、烷基、烷氧基、酯基及含氟、氰基官能团）均可耐受，间位和对位取代底物通常以中等至良好收率转化，而邻位取代底物因位阻效应导致效率有所降低。多取代及稠合芳香体系同样适用，并可顺利拓展至多种含氮、含氧杂芳环，显示出较好的药物化学相关性。对于含有多个羟基的底物，反应表现出良好的化学选择性；多种药物分子及其衍生物亦可在较高收率下实现转化，凸显了该方法在复杂分子后期修饰中的潜力。此外，该体系同样适用于结构多样的脂肪醇，包括一级、二级乃至更具挑战性的三级醇，常见官能团在反应条件下保持稳定，且未观察到竞争性的 1,5-HAT 副反应。
在成功建立脱羟甲基硝化反应的基础上，通过更换自由基捕获试剂，该电化学平台进一步拓展至多种脱羟甲基官能化转化。首先，发展了一种适用于未活化醇类的脱羟甲基氟磺酰化反应，该转化此前尚未报道，能够在良好官能团兼容性的前提下高效构建芳基、烯基及烷基磺酰氟产物。其次，在加入过量 TMSN3的条件下，体系可选择性实现脱羟甲基叠氮化，苄位及脂肪族醇均可顺利转化，且无需额外 HAT 介体。最后，该策略还实现了脱羟甲基膦酰化反应，在温和、无外加氧化剂的条件下高效构建 P–C 键，展现出在有机膦化合物合成中的应用潜力；值得注意的是，利用工业级乙醇作为甲基来源即可获得甲基取代的二苯基膦氧化物，进一步体现了该体系在原料经济性和实际应用方面的优势。
为进一步验证该方法的合成实用性，还开展了一系列应用研究。该反应在 4 mmol 规模下顺利放大且收率保持稳定。该策略成功应用于金刚烷胺的合成：在温和条件下制备关键硝基中间体，并通过简单还原高效获得目标药物，避免了传统金刚烷直接硝化所需的强硝化剂和苛刻条件。利用廉价易得的 5-(羟甲基)糠醛为起始原料，通过调控反应温度及 HAT 试剂用量，实现了硝基呋喃关键中间体的可控合成，并进一步用于多种上市硝基呋喃类抗菌药物及 STING 抑制剂的制备。相比文献中多步骤、低总收率的路线，该方法以更简洁的步骤和更高的整体效率合成了达拉非尼关键中间体，充分体现了其在复杂药物分子合成中的优势与实用价值。
为阐明电化学脱羟甲基硝化反应的机理，作者开展了一系列对照与自由基捕获实验。通过缩短反应时间并结合高分辨质谱（HRMS）分析，检测到包括 4-氯苄醛、4-氯苯甲酸、4-氯过氧苯甲酸及目标产物在内的关键中间体，表明反应途径涉及芳基自由基与羧基自由基。对照实验显示，羧酸并非通过底物的直接阳极氧化生成，而是由 HAT 介质攫取羧基氢形成羧基自由基；醛类底物同样可通过 HAT 途径被官能化。Baeyer–Villiger 氧化实验表明，醛与过氧酸共存时可少量生成羧酸，但在标准电化学条件下，目标产物仍能高效获得。自由基捕获实验（使用 TEMPO 或 1,1-二苯乙烯）完全抑制硝化反应，并捕获到相应自由基加合物，进一步证实醇或醛通过 HAT 生成烷基自由基，同时硝基自由基与芳基羧基自由基也参与反应过程。EPR 谱结合自旋捕获试剂 PBN 显示芳基自由基的特征信号，为自由基途径提供了直接证据。循环伏安实验显示，HAT介质 A 可作为高效电子转移介质，而分子氧的加入则进一步增强催化电流，提示氧气在催化循环中促进了氧化过程。
基于实验数据及文献先例，作者提出了两条互补的机理路径来解释该反应，这两条路径可同时并行进行。路径 1 从 HAT试剂A 在阳极的单电子氧化开始，生成自由基阳离子 I，该中间体通过 HAT从醇1a 抽取氢，形成 α-羟基烷基自由基 II。自由基 II 捕获分子氧生成过氧自由基 III，随后在原位生成的醛22参与下，通过 HAT 过程释放自由基 IV并形成过氧化物中间体 V。过氧化物 V与醛 22反应生成 Criegee 中间体VI，经 Baeyer–Villiger 重排生成羧酸 23和醛 22。最终，羧酸23经HAT 促进的脱羧形成芳基自由基 VIII（或直接在阳极氧化），并通过自由基偶联与 NO2自由基生成目标产物 3a。
路径 2 则涉及底物 1a直接氧化生成醛 22，随后在介质I促进的 HAT 过程中形成自由基 IV，自由基 IV与氧反应生成过氧自由基 IX，并通过氢攫取再生自由基 IV 和生成 24。最后，24与醛 22进行 Baeyer–Villiger 重排生成羧酸 23，再经自由基偶联生成目标产物 3a，与路径 1 的最终产物一致。
在明确 HAT/O2接力能够释放“一碳缩短”自由基的机理基础上，作者进一步探索了将“C–C 键断裂”转化为“新 C–C 键形成”的策略。在 Ni 催化下，阳极生成的自由基可与芳基溴在阴极循环中偶联，直接生成 C(sp2)–C(sp3) 产物，无需预先制备烷基卤或硼衍生物。该体系能够实现芳基卤化物的一步甲基化，利用乙醇作为甲基来源，体现了醇类底物在电化学交叉偶联中的原料价值与可持续性。此外，丙醇、丁醇、异丙醇及苄醇等也可作为自由基前体生成相应产物。尽管目前收率为中等，但研究明确了将“一碳去除”与镍催化交叉偶联结合的可行性，拓展了该平台从 C–X 官能化向 C–C 构建的应用，并展示了利用简单、易得的醇类作为烷基/芳基来源进行 C–C 键构建的潜力。
常州大学陈铭/常州工学院孔宪强/河南大学曹中艳等开发了一种温和的电化学氧化方法，利用简单 HAT 介质在氧气气氛下经由Criegee 中间体实现了多种醇的选择性脱羟甲基官能化。该方法不仅兼容苄位醇和长链脂肪醇及多种官能团，还可高效生成硝基烷烃、磺酰氟、叠氮化物和有机膦化合物。同时，将阳极脱羟甲基与阴极镍催化交叉偶联结合，可直接实现芳基卤化物的甲基化。该策略已成功应用于生物相关分子的后期修饰和简化合成，实验室正在进一步探索更多惰性 C–C 键的选择性官能化转化。
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