交叉脱氢偶联（CDC）反应能够直接构建（杂）芳基C(sp2)−C键和C(sp2)−杂原子键，是药物分子后期修饰的强大工具。然而，基于反应本身的氧化性质，传统方法（如过渡金属催化、光催化）通常需要加入化学计量的金属盐或高价碘试剂作为氧化剂，导致原子经济性低、环境不友好，因而在大规模工业应用中受到限制。尽管已有数例均相光催化和电催化体系尝试实现“析氢型”CDC反应以规避氧化剂，但仍普遍面临催化剂用量较高、底物范围受限、需要特殊电解设备或催化剂难以回收等问题。
近日，新加坡国立大学（NUS）的吴杰教授与吕炯教授团队在Nature Catalysis 上发表了突破性研究。他们开发了一种单原子铂修饰的氮化碳（Pt-g-C3N4）光催化剂，成功实现了（杂）芳烃与多种亲核试剂在无需外加氧化剂条件下的高效交叉脱氢偶联反应，仅释放氢气作为副产物。该工作不仅解决了该领域长期依赖氧化剂的难题，更展示了其在药物后期修饰与规模化合成中的巨大应用潜力，为绿色、可持续的药物合成提供了全新的解决方案。
图1. Pt-g-C3N4的制备与表征。
图片来源：Nat. Catal.
研究团队精心设计并制备了Pt-g-C3N4单原子催化剂。通过同步辐射光谱、球差校正电镜、X射线吸收光谱等一系列表征技术证实了铂原子以孤立单原子形式稳定锚定在氮化碳载体上（图1）。这种结构最大限度地暴露了活性位点，同时避免了金属原子的团聚。
图2. 催化性能测试和C−O键偶联底物范围。
图片来源：Nat. Catal.
随后，在370 nm LED光照下，该催化剂展现出了卓越的催化性能。以噻吩和乙醇的模型反应为例，仅需0.08 mol%的铂使用量即可高效驱动反应，并成功检测到氢气生成。优化后的体系适用于八类（杂）芳烃底物（噻吩、呋喃、吡咯、吲哚等）与七类亲核试剂（醇、吡唑、氨基甲酸酯、二磺酰亚胺、二芳基膦氧化物、1,3-二羰基化合物和羧酸）的偶联，以中等至优良的产率获得了一系列C−O、C−N、C−P及C−C键偶联产物（图2和3），其中许多转化在均相体系中难以实现。
图3. 部分底物范围。
图片来源：Nat. Catal.
为了体现单原子光催化体系的独特优势，研究团队对比了文献报道的高效均相光催化析氢体系（Fukuzumi光催化剂+钴肟），结果表明，该非均相单原子光催化体系在多个反应中显示出更高的收率和更好的选择性。更重要的是，催化剂可通过简单的离心、洗涤过程回收，并连续使用10次而活性未见明显下降。反应后溶液中铂的浸出量极低（< 0.02 ppm），证明了其优异的稳定性（图4）。
图4. 催化体系实用性探究。
图片来源：Nat. Catal.
为进一步展示其合成实用性，研究团队对多种药物分子和天然产物进行了成功的后期官能团化。更令人印象深刻的是，他们利用自主搭建的高速循环流动反应装置，实现了药物分子及前体10克级的规模化合成（图5）。
图5. 合成应用。
图片来源：Nat. Catal.
最后通过一系列的机理实验，研究团队阐明了反应经历了光生空穴氧化产生（杂）芳烃自由基阳离子、亲核试剂进攻、以及后续氧化/质子消除的路径。单原子铂位点在反应中扮演双重角色：一方面作为高效的电子“蓄水池”，促进光生电子-空穴对分离，加速质子还原产氢；另一方面其独特的局域配位结构优化了催化过程，抑制了金属聚集，保证了催化剂的回收。此外，添加剂Zn(OTf)2被证明可通过稳定自由基阳离子中间体和抑制电荷复合来提升反应效率（图6）。
图6. 机理研究。
图片来源：Nat. Catal.
新加坡国立大学吴杰/吕炯团队首次将单原子光催化剂成功应用于无氧化剂析氢型交叉偶联反应。该体系具有条件温和、原子经济性高、底物范围广、催化剂稳定且可循环等突出优点，符合绿色化学多项原则。其与流动化学结合实现的药物规模化合成范例，有力证明了该策略从实验室走向实际应用的巨大潜力。这项工作不仅推动了单原子催化在有机合成领域的前沿发展，也为未来绿色制药工艺的开发树立了新的标杆。该工作第一作者为新加坡国立大学博士后师洋博士，北京大学材料科学与工程学院海晓博士和南京师范大学化学与材料科学学院程蕾博士。
Single-atom photocatalysis boosting oxidant-free cross-dehydrogenative couplings of (hetero)arenes with nucleophiles
Yang Shi,# Xiao Hai,# Lei Cheng,# Haolin Du, Xiaoye Yu, Hwee Ting Ang, Jiale Wu, Jinxing Chen, Gan Wang, Jiong Lu* and Jie Wu*
Nat. Catal. 2025, DOI: 10.1038/s41929-025-01450-2
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