第一作者：谢珍珍博士
通讯作者：阳华教授、陈凯教授
通讯单位：中南大学
论文DOI：10.1021/acscatal.5c06461
近日，中南大学阳华/陈凯课题组联合湘潭大学谢珍珍在ACS Catalysis期刊发表了题为“Photoredox-Driven Deoxygenative Cross-Coupling of Alcohols with Carbonyl Compounds”的最新研究，谢珍珍博士为论文第一作者，现就职于湘潭大学化工学院，中南大学阳华教授、陈凯教授为论文共同通讯作者。该研究在无需预活化的条件下，使用丰富易得的醇与羰基化合物（芳香醛、芳香酮及酮酯）为起始原料，在单一光催化循环中同步产生烷基自由基和羰基自由基，并借助持久自由基效应实现高化学选择性自由基-自由基交叉偶联，一步高效合成了系列结构多样的拥挤二级/三级苄基取代醇。该工作不仅为醇和羰基化合物这两类大宗化学品的直接C-C键偶联提供了高效、实用的新方法，丰富了自由基化学与光催化的合成工具箱，也为药物发现和复杂分子合成中构建拥挤醇骨架提供了有力的新策略。
醇与羰基化合物是合成化学中两类基础、廉价易得的大宗化学品。传统上，它们之间的经典反应多围绕C-O键形成展开，如缩醛化、酯化或醚化。然而，与成熟的C-O键形成相比，通过醇直接脱氧加成到羰基化合物来形成C-C键的化学，仍然面临很大挑战。传统方法中醇的脱氧主要依赖于酸促进的脱水或繁琐地转化为良好的离去基团，从而产生相应的碳正离子中间体。然而，亲电的碳正离子与羰基中缺电子的碳中心之间的极性不匹配，使得C-C键形成存在固有的障碍。如何避免预活化步骤，实现醇与羰基的“直接偶联”形成C-C键，成为合成化学中一个亟待突破的瓶颈（图1a-1b）。
近年来，涉及自由基活性物种参与的光催化反应在各种具有挑战性的断键、成键转化中展示了无与伦比的优势。此外，光催化生成磷酰基自由基介导的直接脱氧、脱硫转化最近已发展成为一种获取多种自由基的通用方法。本研究团队在先前研究工作（Org. Lett. 2019, 21, 2658−2662；Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202211035；Org. Lett. 2023, 25, 9014–9019；Org. Lett. 2024, 26, 8100–8105；Org Chem. Front. 2024, 11, 4187-4193）的基础上，创新提出在三价膦试剂的存在下，利用单一循环光催化循环同步产生苄基自由基与羰基自由基，并通过持久自由基效应导向促进二者的选择性交叉偶联，实现醇与羰基化合物的直接脱氧C–C键构建，为高效合成拥挤醇类分子提供一条温和、绿色的新途径（图1c-1d）。
图1. 醇与羰基化合物研究现状及本研究设计
（来源：ACS Catalysis）
作者通过使用市售的4-羟甲基联苯1a和4-(三氟甲基)苯甲醛2a作为模型底物，对系列参数进行了大量筛选，最终确定最佳反应条件为：[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6（2 mol%）作为光催化剂，三苯基膦（PPh3，3.6 equiv.）作为脱氧试剂，四丁基碘化铵（N(n-Bu)4I，0.5 equiv.）作为添加剂，在干燥甲苯中，氩气氛围下，30 W 450 nm LED照射，环境温度下反应48小时，以82%的产率获得目标产物3。
在上述最佳优化条件下，作者接下来研究了系列苄醇的兼容性（图2）。研究结果表明：多种带吸电子或给电子基团（邻、间、对位）的苄醇均能顺利反应，产率中等至良好。其中，间氯取代苄醇的产率显著低于邻、对位取代苄醇。此外，该反应体系对未取代苄醇及多取代苄醇（如多氟代衍生物）同样适用，产率为48–78%。同时，该方案还可拓展至萘环及苯并二氧杂环等芳香/杂环体系。但α-甲基苄醇、2-羟基-2-苯基乙酸乙酯等特定结构底物无效，仅观察到醛的自偶联副产物。
图2. 苯甲醇的底物范围
（来源：ACS Catalysis）
随后，作者进一步考察了羰基化合物的适用范围（图3）。结果表明芳香醛的电子性质对产率影响显著：带吸电子基的芳香醛在标准反应条件下产率较好（22–81%），而富电子醛（如4-甲氧基苯甲醛）初始不反应，归因于其负还原电位阻碍羰基自由基生成。但加入二苯基磷酸后，通过质子耦合电子转移促进羰基自由基形成，富电子醛（含甲基、甲氧基、苯氧基、叔丁基等）可成功进行转化，产率中等至良好。同时，炔基取代及未取代苯甲醛、萘甲醛和杂环醛也可顺利反应，但4-硝基苯甲醛和脂肪醛不适用。此外，该策略还可扩展至芳香酮：三氟苯乙酮产率良好（68%）；苯乙酮类因还原电位较负，产率中等（24–46%）。另外，酮酯虽能反应，但因副产物导致产率偏低。
图3. 羰基化合物的底物范围
（来源：ACS Catalysis）
为展示该方法实用性，作者还测试了天然产物/药物衍生物底物（如萘普生、果糖二丙酮、吉非罗齐等），发现均能以中等至良好产率获得相应产物。值得一提的是，所得醇产物可进一步衍生化，如高效进行醚化、酯化及脱氧反应，体现了良好的合成应用潜力。
图4. 合成应用
（来源：ACS Catalysis）
为了探究反应可能的机理，作者进行了自由基捕获实验、交叉实验、氘代实验等一系列机理实验研究（详见论文SI）。例如，自由基捕获剂TEMPO存在下反应被完全抑制、对照实验则证实醛的自偶联倾向，两者共同支持了苄基自由基与羰基自由基交叉偶联的机制（图5）。
图5. 部分机理实验
（来源：ACS Catalysis）
基于上述实验及DFT理论计算结果（详见正文和SI），作者提出了一个合理的机理：激发态光催化剂经SET产生膦自由基阳离子，其与去质子化后的苄醇形成磷酰基自由基III后，通过低能垒β-断裂高效生成苄基自由基；同时生成的HPPh3+活化羰基底物，通过PCET在催化循环中生成羰基自由基；最终两自由基发生高度放能的交叉偶联，完成光催化循环（图6）。
图6. 可能的反应机理
（来源：ACS Catalysis）
综上所述，中南大学阳华/陈凯课题组与湘潭大学谢珍珍报道了一种创新的光催化合成策略，实现了苄醇与羰基化合物的直接脱氧交叉偶联，可用于高效构建空间拥挤的二级和三级醇。该反应条件温和，无需化学计量还原剂，官能团兼容性好，操作简便。此外，该方法可成功应用于复杂分子的后期修饰与进一步衍生化，突显了其合成实用性与拓展潜力。总体而言，本研究推动了醇与羰基化合物通过直接脱氧方式构建C–C键的发展，拓展了这两类基础原料在合成化学中的应用空间。未来，该策略有望在药物分子、天然产物后期修饰中发挥重要作用。
阳华教授课题组简介：
阳华教授课题组自2011年成立以来，一直致力于有机小分子催化剂的设计、合成及其在不对称合成中的应用；在可见光催化烯烃官能团化、含氟杂环的构建以及不对称自催化体系等研究领域取得了诸多进展。迄今为止，相关研究在J. Am. Chem. Soc.,Angew. Chem. Int. Ed.,Org. Lett.,Chem. Comm.,Chem. Eur. J.等国际知名期刊上发表论文80余篇。课题组目前有博士生6名，研究生16名。
阳华教授简介：
阳华教授，中南大学“升华学者”特聘教授，博士生导师，化学化工学院副院长。1998年获得四川大学有机化学专业硕士学位后，赴美留学深造。2011年回国后加入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，阳华教授一直致力于有机合成，不对称催化，可见光催化及手性药物分子的全合成研究工作，主持国家自然科学基金，湖南省科技厅重点项目，参与多项美国NSF以及NIH的基金研究工作。研发出具有优异性能的有机催化剂“Hua Cat”，通过精细化学品公司-- Sigma-Aldrich公司已实现商品化，在全球销售。近年来，以第一作者/通信作者身份在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.,Org. Lett.,Chem. Comm.,J. Org. Chem.等世界一流期刊上发表学术论文80余篇。
陈凯副教授简介：
陈凯副教授，男，博士，硕士生导师。2009年本科毕业于南开大学，2014年博士毕业于北京大学化学与分子工程学院。致力于计算化学与有机化学结合研究催化反应机制及新反应设计，在过渡金属催化烯炔环异构化反应，可见光诱导的胺化、氟化及硼化反应，有机催化环加成反应研究中取得系列进展。近年来主持国家自然科学基金青年项目1项，湖南省自然科学基金1项，广东省自然科学基金1项，博士后基金面上项目和特殊资助项目各1项。在J. Am. Chem. Soc ., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal, Chem, Org. Lett. ,《中国科学化学》等期刊发表文章60余篇，其中以第一作者或通讯作者（包括共同通讯）发表论文30余篇。
谢珍珍博士简介：
谢珍珍，女，博士，讲师，硕士生导师，2025年5月毕业于中南大学，获工学博士学位，2025年6月入职湘潭大学化工学院从事教学与科研工作。主要研究方向为：（1）可见光催化绿色化学反应设计；（2）有机合成；（3）不对称催化。近年，以第一作者身份在Angew. Chem. Int. Ed.；Org. Lett.；Chem. Commun.；Org. Chem. Front.等权威期刊发表SCI论文20余篇。
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