Summit Therapeutics Inc.（SMMT）：Ph3 HARMONi数据确认中西转化性，尽管监管问题仍待明确
今日，Summit Therapeutics 公布了其全球首个 III 期（HARMONi）临床试验的初步顶线数据，评估 ivonescimab 联合化疗用于第二线 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效。结果显示，该组合在无进展生存期（PFS）方面具有统计学显著改善（风险比 HR=0.52；p<0.00001），同时在总生存期（OS）方面也表现出积极趋势（HR=0.79；p=0.057）。
我们认为，这一数据（连同近期的一些其他更新）验证了有关 ivonescimab 的关键问题：
1. 来自单一区域的 HARMONi-A 研究的数据能否转化至全球人群——今天的更新表明，在包含约 38% 西方患者的全球人群中，研究结果与中国区域研究高度一致，这一比例也与本适应症其他 III 期研究相当；
2. PFS 获益能否传导至 OS 获益——来自 HARMONi-2 的中期 OS 数据支持这一转化可能；
3. 与化疗联用的疗效是否一致——Akeso 公司开展的 HARMONi-6 III 期研究取得积极顶线结果（ivonescimab+化疗 vs 百济神州的 Tevimbra+化疗，用于一线鳞状 NSCLC）；该研究完整数据将于今年下半年公布。
尽管如此，关于生物制剂许可申请（BLA）递交的时间仍需进一步明确，尤其是在 FDA 表示需达到统计学显著的 OS 获益才能批准的背景下，这也是今天股价下跌的主要原因之一（HARMONi 研究采用的是双主要终点设计）。
总体来看，我们认为此次数据在很大程度上验证了 Akeso 在中国开展的 ivonescimab 研究结果具有良好的跨地区可转化性，从而降低了 SMMT 正在推进的全球性 HARMONi-3 和 HARMONi-7 研究的风险（这两项研究此前已有 Akeso 的积极数据支撑）。我们接下来将重点关注 SMMT 在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会（6月1日）上的投资者活动，以了解更多关于 BLA 递交流程的细节。
全球III期HARMONi研究顶线结果确认中西人群数据可转化性（PFS HR=0.52，OS HR=0.79），但监管问题仍存
Summit Therapeutics（SMMT）开展的III期HARMONi研究（样本量约420例）是一项全球范围的、随机、双盲临床试验，评估ivonescimab（ivo，一种PD-1×VEGF双特异性抗体）联合化疗（培美曲塞+卡铂）与安慰剂联合化疗在第二线非鳞状EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。入组患者需为在第一代EGFR靶向治疗（如Tagrisso）失败后进展的患者，不限PD-L1表达状态。
今天，SMMT公布了该研究的初步顶线数据，显示ivonescimab联合化疗显著改善无进展生存期（PFS），风险比为0.52（95%置信区间：0.41–0.66；p<0.00001）；在总生存期（OS）方面也呈现出正向趋势，HR为0.79（95% CI: 0.62–1.01；p=0.057）。
值得回顾的是，HARMONi研究在设计上与其合作伙伴Akeso此前在中国开展的HARMONi-A研究（n=320）高度相似。HARMONi-A研究达成其主要终点，数据显示ivo联合化疗具有显著PFS获益（中位PFS为7.1个月 vs. 4.8个月；HR=0.46，p<0.001），并在中位随访约17.6个月时呈现出明确的OS改善趋势（HR = 0.80，95% CI: 0.59–1.08）。
在SMMT的全球HARMONi研究中，约62%的患者既往接受过Akeso HARMONi-A研究中使用的三代EGFR-TKI治疗，约38%的患者来自西方国家。在我们看来，今日公布的结果支持Akeso在中国生成的数据具有良好的转化性，可适用于西方患者群体，也有助于降低SMMT正在推进的全球性III期一线NSCLC研究（HARMONi-3用于PD-L1广谱人群，HARMONi-7用于PD-L1高表达人群）的研发风险，这些研究基础来自Akeso先前关于ivonescimab的积极临床数据。
具体而言，本次数据显示在PFS方面有统计学显著的改善（HR=0.52，p<0.00001），在OS方面也呈现正向趋势（HR=0.79，p=0.057），与HARMONi-A结果一致（中位PFS 7.1个月，HR=0.46，OS趋势HR=0.80，95% CI: 0.59–1.08，随访中位时间约17.6个月）。
安全性方面，未发现新的安全信号。ivonescimab联合化疗组中，56.9%的患者报告了3级或以上的治疗相关不良事件（TEAEs），而化疗单药组为50.0%，这一结果与HARMONi-A研究相符，且在与强生（JNJ，Asad Haider覆盖）的Rybrevant相比时仍具有竞争力。排除疾病进展因素后，致死性TEAEs在ivonescimab联合组中发生率为1.8%，而化疗单药组为2.8%。
尽管结果积极，但关于生物制品许可申请（BLA）提交的时间仍待明确，因为FDA已明确表示，若研究采用双主要终点设计，则必须达到OS上的统计学显著获益才可能获得批准。管理层认为，随着进一步随访，这一目标仍有可能实现，特别是考虑到目前西方人群的中位随访时间尚未达到总生存期的中位数。
接下来，我们将重点关注SMMT于6月1日美国临床肿瘤学会（ASCO）年会举办的投资者活动，届时有望公布更多关于BLA递交流程的具体策略和细节。