关键问题
问：Ivonescimab 是否会在全球临床试验中获得积极结果？
瑞银观点
很可能。Ivonescimab 正在两个全球 3 期试验中进行评估，均为一线非小细胞肺癌（NSCLC）（HARMONi-3、HARMONi-7）。我们认为 HARMONi/-A 试验中观察到的持续 PFS/OS（无进展生存期/总生存期）获益，以及来自其他 EGFR/ROS1+ NSCLC 的中美临床数据的相似性，排除EGFR+患者的临床数据，均表明中国试验的临床数据可以外推至全球试验。此外，基于我们的 OS 模型，我们显示 HARMONi-2 中 pembro（帕博利珠单抗）组的 OS 曲线与 KEYNOTE-042 中 pembro 组的 OS 曲线完全重合，表明东西方人群的生存情况相似。
证据
1）与关键意见领袖（KOL）讨论当前治疗格局及一线与二线以上 EGFR+ NSCLC 的未满足需求；
2）对 ivonescimab 临床前和临床数据的详细分析；
3）ivonescimab 与已上市/在研竞争产品临床数据的比较；
4）PD-(L)1 抑制剂竞争格局的评估。
市场预期如何？
根据我们的模型，当前股价反映了 HARMONi 成功概率（POS）约为 40%，HARMONi-3/-7 为 50%，而我们赋予的成功概率为 HARMONi 60%，HARMONi-3/-7 为 70-75%。我们给出更高 POS 的原因是：
1）基于 HARMONi-A/-2 的 PFS/OS 获益及 HARMONi-6 的积极读数，中国已批准；
2）HARMONi/HARMONi-A 试验显示各地区/种族间的一致疗效，以及以往已发表数据的前例。我们认为 ivonescimab 在一线和二线以上 EGFR+ NSCLC 治疗中具有显著向上潜力。
本节要点
Ivonescimab 在中国临床试验中显示出令人信服的临床获益，并已在中国获批——Ivonescimab 在中国的多项 3 期临床试验中展示了显著的临床获益，已获得 NMPA 批准用于一线 PD-L1 阳性及二线以上 EGFR+ NSCLC 治疗。为支持全球注册，SMMT 启动了多项补充性 3 期试验，目标为更广泛的 NSCLC 患者群体。
东西方患者生物学一致性支持全球数据外推——东西方 NSCLC 患者之间的一个关键区别在于可靶向突变（如 EGFR/ALK）的流行程度。通过排除 EGFR/ALK 患者，HARMONi-3 与 HARMONi-7 试验减少了这一地区性不平衡，解决了此前如 IMpower151 等试验失败的常见原因。
跨试验与跨地区的 OS 获益验证——HARMONi 与 HARMONi-A 的 OS HR（风险比）结果（分别为 0.80 与 0.79）表明在不同地理区域中疗效一致。试验设计和入组标准在中/全球站点间保持一致，加之 KEYNOTE-042 中国分析的前例，进一步支持 ivonescimab 疗效的全球可推广性。
HARMONi-2 与 KEYNOTE-042 的 OS 曲线重合——通过我们的蒙特卡洛模拟，我们基于 HARMONi-2 的早期 PFS 数据生成 OS 曲线。预测显示该曲线与 KEYNOTE-042 的实际观察曲线完全重合，表明中国试验可能在全球试验中得到复制。
当前 ivonescimab 在 NSCLC 的试验布局
中国临床试验：ivonescimab 在多种 NSCLC 亚型中展现出强劲疗效
Ivonescimab 已在中国开展的多项 3 期临床试验中表现出显著疗效，获得监管批准，强化了其作为 NSCLC 一线治疗方案的潜力。
HARMONi-2：这是一项头对头的 3 期临床试验，将 ivonescimab 单药与 pembrolizumab 用于初治晚期 NSCLC（PD-L1 表达 ≥1%）患者。Ivonescimab 在 mPFS（中位无进展生存期）上表现出统计学显著优势，该获益在各 PD-L1 亚组和组织学类型中均有体现。该结果促成其于 2025 年 4 月在中国获得一线 PD-L1 阳性 NSCLC 治疗的批准。
HARMONi-6：在这项 3 期试验中，ivonescimab 联合化疗与替雷利珠单抗（tislelizumab）+化疗在晚期鳞状 NSCLC 患者中进行了比较，不限 PD-L1 表达。Ivonescimab 显著且临床上有意义地改善了 PFS，这也是首次有 PD-1/VEGF 双抗在此设置下优于 PD-1 抑制剂 + 化疗。
HARMONi-A：这项正在进行的 3 期试验评估 ivonescimab 联合化疗用于 EGFR 突变晚期非鳞状 NSCLC，适应症为 EGFR TKI 治疗后进展患者。中期分析显示显著 PFS 获益，HR 为 0.46（95% CI: 0.34–0.62），支持其于 2024 年 5 月在中国获得该适应症批准。
这些试验共同构成了 ivonescimab 在中国强大的临床基础，显示其在多种 NSCLC 亚型及 PD-L1 表达水平下的疗效。
全球注册性临床试验正在同步推进
为实现全球注册，并将 ivonescimab 打造为中国以外的 NSCLC 一线治疗基石，SMMT 启动了一系列补充性 3 期试验，针对关键 NSCLC 患者人群：
HARMONi（NCT06396065）：ivonescimab + 化疗用于二线 EGFR+ NSCLC
这是一项正在进行的国际多中心 3 期临床试验，评估 ivonescimab 联合化疗与单独化疗在 TKI 治疗后 EGFR 突变型 NSCLC 二线及以上患者中的疗效。入组已于 2024 年 10 月完成，PFS/OS 顶线数据于 2025 年 5 月发布。
HARMONi-3（NCT05899608）：ivonescimab + 化疗用于一线 NSCLC
这是一项全球随机、双盲 3 期临床试验，评估 ivonescimab + 化疗与 pembrolizumab + 化疗在初治 NSCLC（含非鳞状和鳞状）患者中的疗效，不限 PD-L1 表达。鳞状 NSCLC 于 2023 年第四季度启动入组，非鳞状则为 2024 年第四季度，全球目标样本量约为 1080 人。
HARMONi-7（NCT06767514）：ivonescimab 单药用于一线高 PD-L1 表达 NSCLC
这是一项专为 PD-L1 高表达（≥50%）NSCLC 患者设计的全球随机、双盲头对头 3 期试验，比较 ivonescimab 单药与 pembrolizumab 单药的疗效，设计高度参考 KEYNOTE-024 试验。入组于 2025 年第一季度启动，全球目标样本量约为 780 人。
这些关键性研究共同构成了 ivonescimab 的全球开发战略，旨在确认其临床疗效并推动全球注册进程。
中国单区域试验的代表性是否足以在全球范围内复制？
中国主导的临床试验是稳健的，且越来越被视为全球项目的基础。尽管HARMONi-2（n = 398，覆盖中国55个中心）和HARMONi-6（n = 532，覆盖中国66个中心）这两项试验完全由中国国家药品监督管理局（NMPA）监管，但它们都是大规模、多中心的Ⅲ期临床试验，执行严格、覆盖地域广泛。这些研究纳入了来自主要肿瘤中心的多样化非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其阳性、头对头的疗效结果提供了强有力的临床信号。尽管这些研究结果尚不能替代全球注册性研究，但它们为整个研发项目带来了有意义的“去风险”事件，验证了ivonescimab的活性，为正在进行中的全球试验（例如HARMONi-3和HARMONi-7）奠定基础，以满足FDA和EMA的要求。
中国主导的临床数据正越来越受到包括FDA在内的全球监管机构认可。越来越多由中国开发的创新肿瘤治疗药物已证明，严谨的试验设计和强有力的疗效数据可以在监管审评中超越地理来源的限制。
Penpulimab（派安普利单抗，康方生物，也是ivonescimab的原研单位）是一种抗PD-1抗体，于2025年4月获FDA批准用于治疗复发性或转移性非角化型鼻咽癌（NPC）。此次批准基于一项全球Ⅲ期试验（AK105-304）和一项中国单中心Ⅱ期试验（AK105-202）——显示出美国FDA在方法学可靠和疗效可重复的前提下，愿意接受由中国生成的数据。
Toripalimab是由君实生物（中国）与CHRS（北美）联合开发的另一种抗PD-1抗体。该药物于2023年10月获FDA批准用于NPC治疗，依据是由中国主导的多国JUPITER-02研究。这进一步证明了起源于中国的PD-1类药物可以达到全球标准。
这些先例增强了对康方生物各项目（包括ivonescimab）数据质量和试验执行力的信心，也支持来自HARMONi-A/2/6等中国研究的阳性结果作为全球临床潜力的可信指标。
IMpower151的失败是否削弱了PD-1 + VEGF免疫联合治疗的策略？
IMpower151的失败并未否定PD-1与VEGF联合治疗的科学机制——它强调了人群选择的重要性。尽管IMpower150显示出atezolizumab + bevacizumab + 化疗联合治疗在总生存（OS）上有显著改善，但其后续试验IMpower151（中国地区研究）未能展示统计学上显著的无进展生存期（PFS）获益（HR = 0.84；P = 0.18）。关键在于，超过50%的入组患者存在EGFR突变，该人群已知对PD-1/PD-L1抑制反应差。相比之下，HARMONi-2和HARMONi-6均排除了EGFR及ALK阳性的NSCLC患者，从而避免了临床信号的稀释，保持了免疫治疗效应的可解释性。
IMpower151的结果反映的是试验设计的局限，而非机制性失败。ABCP治疗组在无进展生存期和缓解持续时间上依然优于BCP组（PFS：9.5 vs. 7.1个月；DoR：11.3 vs. 8.3个月），显示出生物活性依然存在。然而，在缺乏生物标志物富集的情况下，信号异质性导致统计学失败。这些结果反而强化了PD-1 + VEGF联合策略的合理性，前提是试验设计锁定真正可能受益的人群——正如HARMONi系列试验所做。
HARMONi-A及其全球对应研究
Ivonescimab在EGFR-TKI耐药的非鳞状NSCLC中首次显示出统计学显著的PFS改善。Ⅲ期HARMONi-A试验（N = 252，中国）评估了ivonescimab联合化疗在EGFR突变NSCLC患者中（此前已接受EGFR-TKI治疗） 的疗效。在中位随访7.9个月时，ivonescimab组的中位PFS为7.1个月，而化疗组为4.8个月（HR = 0.46，P < 0.001）。该PFS获益在预设亚组中一致。总生存数据尚不成熟，但呈现出有利趋势。
尽管HARMONi-A为中国单中心研究，其设计严谨，且获得外部认可。试验排除了ALK阳性患者，并纳入的EGFR突变NSCLC人群与国际通行的TKI耐药定义一致。该研究以口头摘要形式发表于2024年ASCO年会，并发表在《JAMA》。虽然由于地域限制不符合FDA或EMA申报要求，但它加强了ivonescimab在TKI后线治疗中使用的生物学依据。
全球HARMONi试验旨在确定HARMONi-A观察到的临床获益是否具有更广泛的适用性。两项试验均聚焦于2线及以上EGFR突变NSCLC患者，关键差别在于HARMONi-I仅纳入接受过三代EGFR-TKI治疗的患者，而HARMONi-A则包括更广泛的EGFR-TKI既往治疗人群（约85%接受过三代药物）。除此之外，两项试验的设计、治疗方案（ivonescimab + 化疗 vs. 安慰剂 + 化疗）及主要终点高度一致。
值得注意的是，HARMONi试验中包含了先前参加HARMONi-A的中国患者，这一人群构成了东亚亚组分析的基础。因此，生存数据的成熟度在不同地域存在差异。基于历史数据与试验时间推算，东亚人群（HARMONi-A子集）的总生存成熟度约为75–80%，而非东亚人群（主要为北美）为约50%。这使得当前HARMONi整体数据的OS成熟度约为70%。可以交叉验证中国与全球数据，有助于进行区域外推，并增强对疗效信号的信心。
两项研究间的结果呈现高度一致性。HARMONi试验的PFS HR为0.52，OS HR为0.79（在约70%的数据成熟度下未达到统计学显著）；而HARMONi-A在相同人群中显示PFS HR为0.48，OS趋势亦一致。两者安全性也相当。这些跨地域、跨试验设置的一致性结果进一步强化了ivonescimab疗效的可重复性与全球适用性。
各地患者的疗效趋势一致，进一步验证了中国单中心研究结果的稳健性和全球可转化性。在HARMONi试验中，无论是东亚还是非亚裔患者（主要为北美人群），均呈现出OS改善趋势，尽管地域和临床实践存在差异。这种跨地域的一致性结果增强了对ivonescimab作为EGFR突变NSCLC二线及以上治疗选择的信心，并支持其全球应用前景。
当前EGFR+ NSCLC二线免疫治疗的格局
PD-1单药或IO + 化疗联合方案在EGFR+ NSCLC二线治疗中疗效有限。在多个针对EGFR突变非鳞状NSCLC患者的Ⅲ期研究中（包括KEYNOTE-789、CheckMate-722和ORIENT-31），PD-1抑制剂联合化疗的临床获益均较为有限（参见图24）。中位PFS普遍仅延长至5.5–6.0个月，HR多在0.75–0.80之间。例如，KEYNOTE-789报告PFS HR为0.80，未能带来总生存优势。这些结果强化了EGFR突变肿瘤本质上对免疫治疗不敏感的特点，且单纯PD-1抑制或其与化疗的组合不足以在此人群中产生稳健且持久的反应。
VEGF抑制可增强EGFR+ NSCLC中的免疫治疗效果——HARMONi-A设立了新的治疗基准。在多个临床试验中，将VEGF抑制剂加入PD-1/PD-L1治疗基础上，均能带来更显著的PFS改善。在IMpower150的EGFR亚组中，atezolizumab + bevacizumab + 化疗的PFS HR为0.42，显著优于atezolizumab + 化疗。而中国的ATTLAS试验中，该组合的PFS HR为0.62。最具说服力的是ORIENT-31，该试验内部设有对照组：sintilimab + 化疗（PD-1 + 化疗）PFS HR为0.72，而加入bevacizumab（PD-1 + VEGF + 化疗）后，HR降至0.53，清晰展示了在对IO反应性低的人群中，VEGF抑制的额外获益（参见图23）。
HARMONi-A目前在同类研究中提供了最强的PFS数据。Ivonescimab + 化疗将中位PFS从4.8个月延长至7.1个月（HR = 0.46），12个月OS率也呈现出更高的趋势（65.4% vs. 59.8%）。这些结果证实了在EGFR突变NSCLC中，VEGF抑制是提升免疫治疗疗效的关键因素，使HARMONi-A成为一个具有重要意义的治疗突破，静待全球验证。
中国的EGFR突变谱是否具有全球NSCLC生物学的代表性？
EGFR突变在亚洲的患病率更高，但全球监管机构更关注潜在的生物学差异。虽然NSCLC中EGFR突变率在亚洲人群中显著更高（约40–50%），而在西方人群中仅为约10–15%（见图25中的EGFR突变率），监管审查越来越聚焦于各地区突变谱和下游生物学是否存在差异。此类担忧在类似HARMONi-A这样的仅在中国开展的研究中尤为显著，因为其中EGFR突变患者可能被过度代表，从而引发该研究结果是否可推广至基因多样性更高的西方人群的质疑。
然而，跨研究和真实世界数据表明，EGFR突变在不同地域之间的生物学行为相似。在全球III期FLAURA试验中( Soria, et al., NEJM 2017, 378:113)，osimertinib显著改善了中位无进展生存期（mPFS：18.9个月 vs. 10.2个月，HR=0.46）和中位总生存期（mOS：38.6个月 vs. 31.8个月，HR=0.80），相较于第一代EGFR TKI。FLAURA中国子研究( Cheng, et al., Target Oncol. 2021, 16:165)进一步支持了该一致性，其结果显示相当的mPFS（17.8个月 vs. 9.8个月，HR=0.56）和mOS（33.1个月 vs. 25.7个月，HR=0.85），表明中国EGFR突变NSCLC患者的生存轨迹和进展后动态与全球患者相似。这些发现提示其生物学行为具有保守性，并支持将中国EGFR突变数据外推用于全球开发——尤其是在作用机制是靶向性的、而非依赖于人群背景的情况下。
ROS1阳性NSCLC数据进一步支持亚洲试验结果的可推广性。Taletrectinib（NUVB），一种新一代ROS1抑制剂，在中国开展的区域性试验TRUST-I（n=173）和多地区的全球试验TRUST-II（n=159）中均进行了评估。在TKI未治疗患者中，确证客观缓解率（ORR）分别为TRUST-I中的91%和TRUST-II中的85%（相对风险=0.94），而安全性资料几乎完全一致（≥3级治疗相关不良事件：51% vs. 51%）。亚组分析显示在种族和地理亚组（如亚洲 vs. 西方、白人 vs. 亚洲人）之间疗效一致，在TKI既往治疗的患者中两项研究的ORR分别为52% vs. 62%。这些结果表明，即使在ROS1+ NSCLC这类驱动基因亚型中，只要试验设计和终点一致，中国试验中的疗效和耐受性数据亦具有全球适应性。
当前EGFR突变NSCLC 2L+治疗标准——Amivantamab联合化疗
Amivantamab的批准设立了一个较温和的基准——若ivonescimab结果得以复制，其可能获得显著市场份额。2024年9月，FDA基于MARIPOSA-2试验（Passaro，et al.，Annals of Oncol 2024, 35:77）结果批准了amivantamab联合卡铂+培美曲塞用于EGFR exon19/L858R突变的2L NSCLC患者。该方案显示mPFS为6.3个月 vs. 4.2个月（HR=0.48）。值得注意的是，即使在约85%终点事件达到的第二次中期分析中，也未观察到统计学显著的OS获益。批准的依据是相对PFS风险降低、可接受的安全性以及高临床未满足需求——尽管绝对获益有限且总生存数据尚不充分。
鉴于HARMONi全球患者群体中也报告了相当的PFS风险比（HR=0.52），ivonescimab可能会沿着类似的监管路径推进。尽管全球III期HARMONi试验的完整数据尚未发布，我们已经看到在接受三代TKI治疗后NSCLC的2L+ EGFR突变患者中，amivantamab+化疗与ivonescimab+化疗在疗效上相当（见图26：MARIPOSA-2与HARMONi试验比较），同时ivonescimab的安全性更具优势（≥3级治疗相关不良事件：57% vs. 72%）。
然而，FDA已指出，若ivonescimab拟在全球获得批准，需提供统计学显著的OS获益；而amivantamab则是在PFS改善的基础上获得批准，尽管其OS数据尚不成熟。在最终OS数据待定的情况下，我们认为ivonescimab具备相当的疗效以及更好的耐受性，有望支持其未来的监管申请。在商业层面上，ivonescimab可以定位为新的治疗标准，或是与amivantamab区别化的替代方案，特别是考虑到其机制、给药方式及潜在耐受性方面的差异。
一线NSCLC全球临床试验：Ivonescimab的战略定位
当前按PD-L1亚组划分的一线治疗标准定义了HARMONi-3与HARMONi-7的战略价值
在无EGFR或ALK等可靶向突变的一线NSCLC中，标准治疗方案依据PD-L1表达水平而异：对于PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者，推荐帕博利珠单抗单药治疗；而对于PD-L1表达<50%的患者，则主要使用PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗。Ivonescimab具备双重机制（PD-1 + VEGF抑制），并已在中国展示出疗效，目前正在以注册为目的进行全球试验评估：HARMONi-3旨在挑战并可能取代目前在PD-L1表达0–49% NSCLC中的全球标准治疗pembrolizumab + 化疗；HARMONi-7则针对PD-L1高表达（>50%）NSCLC患者（见图21：全球注册HARMONi试验）。
HARMONi-6确认其在鳞状NSCLC中的可行性
Ivonescimab已在HARMONi-6试验中，在1L鳞状NSCLC患者中相较tislelizumab + 化疗显示出统计学显著的PFS获益。独立数据监察委员会（IDMC）确认研究在首次中期分析时达成主要终点。该研究共纳入532例患者，覆盖中国66家研究中心，其中63%的患者为中心型鳞癌，具有现实世界代表性。Ivonescimab在PD-L1阳性和阴性亚组中均显示出临床意义的PFS改善。安全性方面与对照组相当，未观察到新的安全信号。
这是ivonescimab在肺癌领域中第三个III期成功试验结果，并解决了VEGF抑制剂在鳞状组织学中的一项已知限制。HARMONi-6的积极结果显著降低了全球开发项目中的风险，因为其已证实ivonescimab在传统上VEGF抑制剂疗效较差的鳞状患者群体中仍具有效力和可耐受性。
尽管HARMONi-6研究针对的是鳞状组织学，PD-1类药物的既往研究（如KEYNOTE-407与KEYNOTE-189）历史经验显示在鳞状与非鳞状NSCLC人群中免疫治疗方案具有相似疗效（见图27：鳞状/非鳞状NSCLC治疗结局比较）。因此，HARMONi-6中显著的PFS结果进一步支持ivonescimab在非鳞状人群中疗效的可推广性，如当前正在HARMONi-3中所研究的。
在中期结果分析中，HARMONi-6未发现任何意外安全问题，包括VEGF相关不良事件如出血和高血压。鉴于在既往免疫治疗研究中，鳞状与非鳞状NSCLC在安全性方面未表现出显著差异，结合PFS趋势的一致性，HARMONi-6强化了将ivonescimab作为组织学无关免疫治疗基础药物的合理性。最终的安全性披露将在未来的医学会议中发布。
HARMONi-7 和 HARMONi-2 的外推分析
在 HARMONi-2 研究中，帕博利珠单抗组的无进展生存期（PFS）和建模的总生存期（OS）轨迹与 KEYNOTE-042 的已发表 KM 曲线高度一致（图28）。这一跨试验的一致性表明，在 PD-L1 ≥50% 人群中，中国数据可能可以良好地外推至全球标准。因此，如果 HARMONi-7 能够在全球范围内复制 HARMONi-2 的疗效信号，那么它有望确立 ivonescimab 在一线高 PD-L1 表达 NSCLC 患者中的使用价值，成为帕博利珠单抗单药治疗的替代选择。
结论：全球研究结果极有可能复制中国研究结果
来自 HARMONi 和 HARMONi-A 的一致疗效信号强有力地验证了中国临床试验结果在全球人群中的可复制性。HARMONi 报告的 PFS 风险比（HR）为 0.52，OS HR 为 0.79，而 HARMONi-A 在相同亚组中显示 PFS HR 为 0.48，OS 呈现出一致的趋势。安全性方面也具有可比性。这些在不同地区和试验设置下的一致结果强化了 ivonescimab 疗效获益的可重复性，并支持其全球适用性。我们利用蒙特卡洛模拟方法，也基于 HARMONi-2 的早期 PFS 数据生成了 OS 曲线。预测结果与 KEYNOTE-042 的实际观测结果完全重合，说明中国试验结果极可能在全球试验中得到复制。
中国/全球试验设计和入组标准的一致性，以及 KEYNOTE-042 中国亚组分析的先例，进一步支持 ivonescimab 疗效的全球可转移性。研究中排除了 EGFR 突变（EGFRm）患者——这一人群已知对 PD-1 抑制剂反应不佳——从而进一步降低了临床风险，尤其是在此前 IMpower151 等全球试验失败的背景下。基线患者特征和跨地区 OS 趋势表明，ivonescimab 的疗效具有高度的可转化性，目前晚期临床阶段的成功概率（POS）估计已达 60–70%。这些观察结果支持对 ivonescimab 在一线及二线 NSCLC 市场实现全球拓展战略持建设性看法。
（未完待续）