一个月前，一名在临床试验中接受实验性基因疗法治疗的51岁男性病情危急。该疗法的开发商Sarepta Therapeutics向美国食品药品监督管理局（FDA）报告称，他的病情可能危及生命。
几周后，这名男子因急性肝衰竭去世，Sarepta于7月3日按常规程序向FDA报告了这一情况。此后，似乎一切都未能按照规范流程进行。
肝损伤是这种基因疗法已知的风险之一，该男子患有一种名为肢带型肌营养不良症的肌肉无力疾病。今年早些时候，还有另外两名患有不同类型肌营养不良症——杜氏肌营养不良症的患者在接受另一款获批的Sarepta基因疗法Elevidys治疗后，也因肝衰竭去世。作为对前两例死亡的回应，Sarepta停止向某些年纪较大的杜氏患者供应Elevidys。
但Sarepta并未认为这名51岁男子的死亡属于“重大事项”，这是一个监管术语，指的是需要对外披露的、足够重要的事件。因此，这一死亡事件直到7月17日才被公开，恰好是在Sarepta召开电话会议讨论业务重组、计划搁置该肢带型疗法及其他几个项目的次日。
华尔街的Sarepta分析师们因公司缺乏透明度而怒不可遏，迫使Sarepta在7月18日匆忙召开了另一场电话会议，解释为何未披露该男子死亡的消息。而这一事件也引发了人们对该基因疗法以及可能对Elevidys安全性带来影响的严重质疑。
FDA似乎也对这一切感到愤怒。尽管FDA几周前已得知该患者死亡的消息，并且此前已与Sarepta讨论过Elevidys标签的修改问题，但该机构上周五仍要求Sarepta停止向杜氏患者供应该药物。FDA在声明中暗示，他们正在调查Elevidys与这款实验性疗法之间的某种共同成分。
Sarepta拒绝了FDA的要求，称将继续向仍能行走的年轻杜氏患者供应Elevidys，并坚持认为现有证据仍支持在该人群中的治疗。
Sarepta与FDA之间因此产生的僵局几乎没有先例。分析师们认为，FDA正式尝试将Elevidys撤市的风险正在上升，这可能会分裂长期以来一直推动FDA在监管上给予更大灵活性的患者群体。与此同时，对于整个基因疗法领域而言，这场危机正值投资枯竭、行业前景脆弱的时刻。以下是关于接下来可能发生什么的五个问题：
Elevidys的前景现在如何？
先讲一些背景：FDA首次批准Elevidys是在2023年6月，当时给予了该药针对4或5岁、仍能行走的杜氏患者的加速批准。一年后，FDA扩大了适应症，涵盖了所有4岁及以上的行走或非行走杜氏患者。
这两项决定都曾引发争议，因为Sarepta针对Elevidys的试验数据并未证明该疗法能显著改善运动功能。但杜氏患者群体大多接纳了Elevidys，推动其成为美国历史上上市速度最快的基因疗法。
但最近的死亡病例引发的安全担忧可能会改变这一切。然而，如果没有Sarepta的配合，FDA要完全阻止Elevidys的销售手段有限，并且即便动用这些手段也可能需要时间。
Sarepta在拒绝FDA要求时表示，尚无新信息表明年轻、仍能行走的患者存在更大的安全风险。此前死于Elevidys治疗的两名患者都是青少年，且疾病已导致其无法行走。
这一区别在临床上至关重要，因为Elevidys按体重计量，年轻、体重较轻的患者接受的药物剂量更少。同时，他们的疾病还处于较早阶段，治疗的窗口期可能更长。
这一区别在监管上也有影响。2024年6月，FDA在扩大Elevidys适应症时，将其对仍能行走患者的加速批准转为完全批准。对于非行走患者，Elevidys的许可仍为“加速批准”，这意味着Sarepta需要进一步提供该人群获益的证据。
FDA在要求基于加速批准上市的疗法退出市场时，手中可用的工具比针对传统批准的药物更多。但即便如此，FDA强制药企停止销售某产品的权力仍受到流程的限制，这一流程需要发布监管通知、征求意见期以及公开听证会。
在一起备受关注的案例中，FDA耗时两年半才将一款早产药撤出市场。另一案例发生在2023年立法给予FDA更大权限之后，但仍花了232天。
分析师们似乎认为FDA仍有可能尝试。“我们认为FDA不太可能不战而退——尽管我们无法预测时间（因为几乎没有前例），但FDA在某个时点强制将其撤市的可能性很大，”Cantor Fitzgerald分析师Kristen Kluska在最近给客户的报告中写道。
目前，FDA已通知Sarepta，Elevidys的适应症应仅限于仍能行走的患者。FDA在声明中表示，机构“致力于进一步调查该产品在仍能行走患者中的安全性，并将在必要时采取额外措施以保护患者。”——Ned Pagliarulo
FDA为何等到现在才介入？
FDA上周五声称，通过暂停Sarepta的多个试验并要求公司停止所有Elevidys的发货，采取了“迅速行动”。FDA表示，这些措施是在“新的安全担忧”出现后做出的，相关担忧显示患者可能面临“无理且重大的疾病或伤害风险”。
“我们支持为未满足的医疗需求提供药物的可及性，但当出现严重的安全信号时，我们也不惧于立即采取行动，”FDA专员Martin Makary在声明中说。
据Sarepta称，FDA在6月该名最新死亡患者去世后已知情两周。但FDA直到7月18日，相关死亡消息通过媒体报道和Sarepta的电话会议被公开后，才采取行动。
Sarepta补充称，关于Elevidys，“没有新的或变化的安全信号”，并指出最新死亡发生在一款实验性疗法上，该疗法的制造工艺不同，剂量也不同。尽管如此，这两种疗法都使用了相同的病毒载体来将药物递送至体内。
Sarepta此前因延迟数周才披露最新死亡事件而备受批评，CEO Doug Ingram上周表示，公司之所以未早早披露，是因为他们认为此事“既不重大，也不相关”。因此，公司股价遭到重挫。
然而，FDA的迟缓反应在华尔街分析师看来“令人困惑”和“费解”。Leerink Partners的Joseph Schwartz写道，分析师们认为FDA只是“在最近的新闻头条之后才做出反应”，并暗示这是“决策过程向更多受社会因素而非科学或监管先例驱动的方向转变的信号”。
“这让人们越来越难以预判FDA未来会如何监管，”Schwartz补充说，并指出这种“表象”对“FDA和公司而言都不利”。
Sarepta接下来怎么办？
Sarepta在大部分历史上都在净亏损，但在2024年终于因Elevidys而实现盈利。公司预计这一财务成功将在未来几年持续，2月时预测2024年整体收入将达到29亿至31亿美元。分析师此前预计Elevidys的年销售额将超过20亿美元，从而支撑Sarepta推进40多个基于基因疗法、基因编辑和RNA技术的项目。
这些预测迅速土崩瓦解。Sarepta在停止向非行走患者发货Elevidys后，修正并暂停了财务指引，并在上周裁员近40%，同时砍掉了多个药物项目。基因疗法研究，这一曾经的核心重点，如今只剩下一个针对肢带型肌营养不良症的候选项目。
这家生物技术公司现在寄希望于一组三种用于杜氏的“外显子跳跃”疗法，据称年收入可达9亿美元，以及Elevidys，其年收入最低应有5亿美元。与Arrowhead Pharmaceuticals的RNA合作也可能在未来带来更多药物。
但Sarepta仍可能面临更多财务危机。公司有约10亿美元债务将于2027年到期，管理层告诉Leerink的Schwartz，公司本周将与债权人会面，评估近期一系列事件是否构成可能引发财务后果的“重大不利事件”。Schwartz写道，如果Elevidys被完全撤市，公司将需要“进行大规模的组织削减”来偿债并保持生存。
Schwartz补充说，即便到现在，投资者也在质疑没有更多削减的情况下Sarepta是否还能偿还债务。
公司还可能面临来自外显子跳跃药物及Elevidys的竞争威胁，进一步动摇其核心业务。William Blair的分析师Sami Corwin周一写道，FDA宣布的临床搁置，至少可能会推迟其下一个最接近上市的产品——一款肢带型肌营养不良症基因疗法的到来。——Ben Fidler
杜氏肌营养不良群体将作何反应？
在过去十年左右的时间里，FDA已经批准了几款杜氏肌营养不良药物。
这些药物为面对这种致命疾病的患者、护理者和倡导者群体带来了希望，这种疾病会逐渐剥夺孩子们行走和独立生活的能力。与此同时，这些药物也考验了FDA，凸显了在评估罕见致命疾病治疗方案时所涉及的艰难决策，以及患者组织（其中许多获得了制药公司的资助）对监管机构施加的压力。
如今，这个群体正处在药企与监管机构之间一场高风险对峙的中心。在过去几个月里，他们听说了多起临床试验中的死亡事件，这可能改变了他们对Elevidys风险与收益平衡的看法。他们看到Elevidys的适用范围受限，临床试验被搁置。现在，他们又从Sarepta和FDA那里收到了关于Elevidys市场状态的相互矛盾的消息。
“那些为获得这种疗法而不懈奋斗的家庭、那些已经接受治疗的患者，以及那些正排队等待治疗的人们，如今被留下了更多问题而非答案，”知名患者倡导组织肌营养不良症家长项目（PPMD）在一份声明中写道。PPMD正“紧急寻求答案，并呼吁Sarepta和FDA提供清晰透明的信息。”
“这些事态发展令人痛苦，动摇了许多家庭多年来怀抱的希望，”另一大患者倡导组织——肌营养不良症协会（Muscular Dystrophy Association）在另一份声明中补充道。
如果FDA试图彻底撤回Elevidys，可能会引发与一个知识丰富且动员充分的患者群体之间的混战——这一群体在过去曾对FDA决策产生影响，而这种争执可能是一个注重形象的机构不愿面对的。
这样的举动也会与Makary以及现任FDA生物制品评估与研究中心负责人Vinay Prasad的一些表态相悖。Prasad曾对其前任Peter Marks的决定提出尖锐批评，后者在批准及随后扩大Elevidys适应症的过程中，两次推翻了FDA内部员工的意见。但和Marks一样，Prasad与Makary也承诺FDA在审查罕见病基因疗法时会保持灵活性。——Ben Fidler
这对基因疗法领域有何影响？
患者死亡事件以及Sarepta对此的应对正值基因疗法领域本身陷入危机之时。
这些药物的开发商难以证明他们能够稳定地从产品销售中获利。物流、财务及行政上的障碍正在阻碍已批准疗法的采用，进而打压了开发中产品的前景。投资低迷正在整体拖累生物科技，而基因与细胞疗法公司受到的打击尤为严重。
这场最新风波带来了两大挑战。首先，患者死亡事件再次将潜藏在基因疗法领域下方的安全隐忧暴露出来，这些隐忧自1999年Jesse Gelsinger在该领域早期临床试验中死亡以来一直潜伏不去。Elevidys和Sarepta的实验性肢带型肌营养不良症疗法都使用了一种被称为AAV的工程化病毒，这种病毒已成为向靶向细胞递送功能性基因的首选方法。然而，研究人员早已警告称，这类疗法在高剂量下存在显著风险，而这些风险现在似乎重新被聚光灯照亮。
Cantor Fitzgerald分析师Eric Schmidt在周五的报告中写道，他听到投资者和公司对Sarepta决定终止大量基因疗法研究表示担忧，认为“这将是对AAV平台的又一次沉重打击”。
Sarepta缺乏信息披露可能会带来自身的后果。Schmidt补充说：“人们高度担心Sarepta的垮塌会成为类似Theranos、Vioxx或Gelsinger事件的又一案例，进一步让普通投资者对该领域心生厌恶。”他提到，过去的生物科技安全丑闻曾导致投资锐减。
“还有哪个行业的公司营收预测能在数周内从大约50亿美元骤降到几乎为零？”他补充说，“还有哪个行业的投资者如此依赖管理层来提供准确信息？一个自称以患者为先的行业，又怎么会走到如此地步？”
Sarepta的公信力危机当然是其自身造成的，但对于一个迫切需要投资者重新相信其潜力的行业来说，这可能会带来连锁反应。