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AACR21：礼来公布多个项目进展，KRAS G12C抑制剂活性提高近30倍

医药魔方Info

2021-03-11

导读：医药魔方

3月11日，礼来宣布将在美国癌症研究协会（AACR）2021年年会上报告多个项目最新临床进展，包括RET抑制剂塞尔帕替尼 (Retevmo，selpercatinib)和PD-1抗体信迪利单抗（Sintilimab）等。同时，也将披露包括新一代Kras G12C（LY3537982）、选择性雌激素受体降解剂（LY3484356）、Bcl2抑制剂(LOXO-338)和RET抑制在内的多个临床前数据。

这些报告中，或许新一代KrasG12C（LY3537982）更加备受关注。去年，外媒曾报道，礼来的KRAS G12C抑制剂LY3499446由于安全性问题已经终止，并且礼来已经将其从管线中剔除。

新一代KRAS G12C抑制剂LY3537982是一种高度选择性和有效的KRAS-G12C蛋白抑制剂。据披露的数据显示，LY3537982在KRAS-G12C突变的H358肺癌细胞系中，展现了较高的靶标抑制活性，IC50为3.35 nM，而对应的Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849）分别为47.9 nM和89.9 nM；对H358细胞中磷酸化ERK的抑制，LY3537982的IC50值为0.65 nM，而Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849）为13.5nM和14 nM。可以看出，LY3537982较Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849）具有更高的细胞活性抑制，相较于Sotorasib（AMG510）高出了10余倍，更是高出Adagrasib（MRTX849）25倍之多。

此外，在具有KRAS-G12C突变的多种异种移植或患者衍生的异种移植（PDX）模型中，LY3537982在3-30mg/kg QD或BID下显示出从明显的肿瘤生长抑制到完全消退的一系列抗肿瘤活性。基于机制的组合筛选，礼来的多款靶向药物，包括CDK4/6抑制剂阿贝西利（abemaciclib）、选择性AurA抑制剂LY3295668和西妥昔单抗，都能够与LY3537982协同作用在体内和体外实现更好的抗肿瘤活性。礼来计划于2021年进行LY3537982的First in human临床Ⅰ期研究。

RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一。流行病学显示，在所有癌症中大约有30%由RAS家族基因突变驱动，RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85%。KRASG12C突变在NSCLC中大约占13%。

Sotorasib是第一个进入临床阶段的产品，也是首个提交上市的KRAS G12C药物，并获得治疗局部晚期或转移性携带KRAS G12C突变NSCLC适应症的美国FDA突破性疗法认定，同时也获得CDE突破性疗法认定。12月16日，安进向FDA递交了上市申请，并拟被纳入FDA的实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目。被纳入RTOR的项目从完成资料递交到获批可能仅需要几周的时间。

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