

百济神州，攀越AbbVie这座高山

医药魔方Info

2023-06-16

导读：医药魔方

登顶的道路上，要跨越一个又一个里程碑。想成为全球制药巨头参与国际市场竞争，也需要百般磨砺，克服一个又一个挑战。

作为中国创新药公司名片，百济神州已经取得了诸多突破，比如领衔登陆NASDAQ资本市场并在三地上市、多次与跨国制药公司达成合作占据全球制药体系生态位、原创新药斩获FDA批准并扩大覆盖至全球65个市场、与外企王牌产品头对头PK取得成功并获得国际临床指南推荐、首个国产10亿+美元重磅炸弹药物呼之欲出……高光背后也承载了百济神州对自己以及整个行业对这家公司成为真正意义的Global制药公司的期望。

欲戴皇冠，必承其重！眼前横亘在百济神州面前的，是另一个之前不曾遇到过的挑战。如果翻过这座高山，也将意味着百济神州的国际化能力拼图会得到进一步完善。

6月15日，彭博社报道称，艾伯维（AbbVie）旗下Pharmacyclics指控百济神州当家产品Brukinsa（百悦泽，泽布替尼）侵犯了该公司Imbruvica（伊布替尼）相关专利，并已在美国特拉华州地方法院提起诉讼。百济神州则立即做出了回应，称百济神州针对百悦泽已经建立了具有原创性和创新性的全球知识产权体系，对百悦泽的知识产权保有充分信心，表示将在适当的时候对该投诉作出应对，并开展积极的辩护。

艾伯维为何突然向百济神州发难？

艾伯维是2013年脱胎于Abbott（雅培）的一家制药公司，虽然成立时间上甚至还不如百济神州长，但是由于继承了Abbott的制药资产（包括产品和团队），艾伯维可以说是一出身即为名门贵族，尤其是在收购了艾尔建之后，制药业务年收入达到580亿美元，成为了全球仅次于辉瑞的第二大制药 “巨兽”。

若论业务体量、产品管线丰厚程度、国际竞争力，艾伯维自然是遥遥领先于百济神州，为何突然之间向一个不在同一级别上的对手祭出专利诉讼的杀器？背后的原因也显而易见，那就是泽布替尼已经威胁到伊布替尼的市场利益，百济神州这个对手也引得了艾伯维的重视。

Imbruvica（伊布替尼）是BTK抑制剂赛道上的first in class产品，也是艾伯维的核心品种，贡献了其全年收入的8%。早在Imbruvica还处于II期临床阶段时，强生便与Pharmacyclics公司达成了合作开发协议，获得了Imbruvica在美国市场外的全球权益。在之后收购Pharmacyclics的谈判中，艾伯维以210亿美元从强生手中横刀夺爱，进而获得Imbruvica在美国的权益。从Imbruvica的历年销售表现来看，美国市场也是占据Imbruvica全年收入的大部分。

来源：公司财报、医药魔方

但是Imbruvica在美国市场的地位正在被泽布替尼、Calquence（阿卡替尼）等后来者撬动。

一方面，泽布替尼直接选择与伊布替尼头对头PK，试图将伊布替尼挑落下马，并且还打赢了。ALPINE研究数据显示，在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）成人患者中，泽布替尼相较于伊布替尼显著延长了患者PFS，达到优效性标准；另一方面，泽布替尼在NCCN指南的地位也逐步提高，对于无del（17p）/TP53突变的CLL/SLL患者，指南在一线治疗优先推荐方案中将泽布替尼从2A类提升到1类证据推荐。对伴有del（17p）/TP53突变的CLL/SLL患者，在一线和二线治疗及后续治疗中，泽布替尼亦为“优选推荐方案”。

来源：NCCN指南（2023 V1）

相反地，伊布替尼自身也面临“廉颇老矣”的局面，今年4月6日，艾伯维/强生联合宣布，计划在美国自愿撤回伊布替尼曾获FDA加速批准的两项适应症，分别为二线治疗套细胞淋巴瘤（MCL）以及既往接受过至少一种抗CD20治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）。雪上加霜的是，在NCCN指南中，由于安全性问题，伊布替尼在一线和二线CLL/SLL治疗推荐中被降级到“其他推荐”，并且在使用前需评估患者的心血管功能。

美国的创新药市场竞争信奉临床数据，百济神州的这些努力也都兑现到了商业化成绩上。2022年实现了5.65亿美元的收入，今年初在美国获批R/R CLL/SLL适应症后，泽布替尼一季度的全球销售收入高达2.114亿美元，同比增长103%，而其中近7成的收入均来自美国市场。俨然是放量起飞的姿态，妥妥威胁到了伊布替尼。

“内忧外患”之下，艾伯维选择通过“制造麻烦”在战术上延缓泽布替尼进一步抢占市场的速度。

而专利诉讼也是成熟药品市场最常规的竞争手段之一。放眼全球，制药巨头们的身价也无一不是从诉讼、被诉讼的战斗中一路打出来的。Ono/BMS曾因PD-1抗体相关专利对默沙东、罗氏等全新的PD-（L）1抗体进行侵权指控，安进为保护PCSK9抗体专利与赛诺菲进行了长达5年的专利诉讼，在辉瑞/BioNTech合作开发的mRNA疫苗在新冠疫情期间赚得盆满钵满之时，Moderna起诉两家公司侵犯了其创新mRNA技术平台专利……因此艾伯维与百济神州的专利诉讼非常值得关注，但并不是艾伯维来势汹汹就一定赢的结论。在最终结果出来之前，我们也再对有纠纷的专利内容做一探讨。

艾伯维指控百济侵权的是什么专利？

据了解，本次泽布替尼的涉诉专利为艾伯维于近日（2023年6月13日）新获得授权的一项US 11672803（下文简称“803专利”）专利，标题为“布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的使用”。

针对该专利，艾伯维表示，803专利的权利要求1、2、3、4、5、6、7和8指出，BTK不可逆抑制剂是具有以下结构的有机小分子：

艾伯维803专利保护的化合物结构

Z′是由可选择性取代的由2-4个氮杂原子组成的融合杂环体系；其中，可取代的融合杂环体系包括至少有一个N原子的五元环，该五元环与至少有一个N原子的六元环融合。权利要求12和20进一步指出，所述融合杂环系统包含3个N原子。而泽布替尼是一种不可逆的BTK抑制剂，属于803专利权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、12和20中所述的要求保护的化学结构。

泽布替尼分子结构

也就是说，艾伯维方认为他们的化合物的母核是五元环并六元环，两个环上都至少有一个N原子，而百济的泽布替尼刚好符合其专利中所保护的结构范畴。此外，艾伯维还表示，医疗保健提供者和患者根据标签指示使用泽布替尼治疗CLL/SLL直接侵犯了803专利的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、12和20。

为何艾伯维在泽布替尼刚准备在美国市场大施拳脚的时候发起了专利侵权诉讼，有行业人士称，这有可能是艾伯维“有备而来”，从最早于2010年获得优先权开始，该专利于2021年首次公开，历经13年时间终于在2023年6月13日拿到专利授权。这期间艾伯维先后提交了多次修改。对于这种操作，来自人在药途公众号的专业人士表示这可能是一种名为“潜水艇专利”的专利布局策略。如果真是如此，百济的法务将面临一场艰巨的“硬仗”。

“潜水艇专利”又称“隐藏式专利”，通常指具有专利战略意识的发明人提交保护范围相对宽泛的申请，而授权之前发明人又通过多种途径对说明书以及权利要求书进行修改并让这个申请一直处于效力待定状态。

当市场渐趋成熟，专利权（发明）人打算排除其他竞争对手的时候，便开始修改专利申请，将市场上出现的竞争对手的变种产品悉数补充至其申请案中并修改权利要求，使之尽可能地覆盖竞争对手的产品，之后再让修改后的申请案获得授权并公开。此时，发明方才浮现到公众的视野，并展示出攻击力。

总结

创新药开发 “九死一生”，注重知识产权的保护对鼓励创新药研发十分重要。强大的专利护城河将对延长产品生命周期起至关重要的作用。自1994年申请首件专利开始至2018年，修美乐（阿达木单抗）在欧美日三国申请的专利多达386项，其中在美申请的247项专利中有89%是在上市后申请的。严密的专利布局成为了艾伯维阻碍阿达木单抗生物类似药进入市场的筹码，多款生物类似药即使已成功获批但仍无法商业化，直至2023年才正式进入美国市场，这也成功保护了修美乐美国市场长达21年的独家市场占有权，助力其蝉联11年“药王”宝座。

针对眼下艾伯维起诉百济神州这件事，虽然诉讼结果未有定论，但这件事对中国药企也有重要意义。国内企业的学习进化能力极强，目前在创新药研发、国际学术交流、临床开发、跨境交易、投资的诸多环节都已经融入到全球版图，正儿八经的商业化阶段创新药专利诉讼却是少见。这次诉讼对于百济神州知识产权团队的业务竞争力是一次实战淬炼，也将帮助完善百济神州公司整体运营能力的拼图。