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选择性FGFR3抑制剂：冲击下一个蓝海市场

医药魔方Info

2024-03-29

导读：医药魔方

为了帮助制药行业研发人员及时把控全球专利中的前沿进展，我们借助医药魔方NextPat专利数据库推出了【前沿专利】栏目，每周将从公开的PCT专利中精选出值得关注的小分子/ADC专利与读者分享，以下为最新一期：

软骨发育不全（ACH）是一种由FGFR3（成纤维细胞生长因子受体3）基因引起的骨骼发育不良，并且是人类身材不成比例矮小的最常见原因。目前可用于软骨发育不全的治疗方法很少，且这些治疗方法必须在患者从出生到青春期的有限时间内进行。在治疗药物出现之前，临床上使用的软骨发育不全治疗方法仅限于侵入性骨科手术等，既耗时又痛苦，且风险高。生长激素疗法仅能带来适度疗效。因此ACH领域存在巨大未满足的临床需求。

BioMarin公司的C型利钠肽（CNP）类似物Vosoritide是全球首款获批治疗ACH的药物，其通过下调FGFR3信号传导靶向软骨发育不全的潜在病理生理学，从而促进软骨内骨形成。临床试验结果显示，Vosoritide对软骨发育不全儿童患者的年化生长速度有显著增加效果。

Vosoritide作为一种FGFR3间接抑制剂获得了成功，自然少不了FGFR3抑制剂的参与。首个入局的便是Bridgebio的FGFR 1/2/3抑制剂infigratinib。BridgeBio在2023年内分泌学会（ENDO）年会上披露了infigratinib治疗软骨发育不全的II期临床试验队列5（0.25mg/kg，QD）数据，12例患儿用药6个月后，身高增速显著且稳健（按照AHV较基线至少增加25%的治疗响应定义，那么有83%的患儿在6个月时达成响应，他们的AHV较基线平均增加4.08cm/年），证明了其潜在最佳疗效和安全性。基于这一积极结果，Bridgebio正在开展III期注册性临床（NCT06164951）。

软骨发育不全：资本宠儿，巨大蓝海市场

据目前已知数据披露，ACH在活产婴儿中的发病率为1:25000，影响全球大约25万人，FGFR3基因突变为主要致病基因。中国目前约有4.5万软骨发育不全患者。除此之外，ACH患者在其各个发育阶段还存在多种并发症的隐患风险。ACH患者无论在身体上还是心理上都承受着巨大的压力，很难融入社会。因此开发ACH治疗药物具有巨大的市场价值。

事实也确实如此，BioMarin公司的Vosoritide自2021年先后在美欧日上市以来，在2022年、2023年连续两年打破年初定下的销售指引，2023年的销售额达到了4.7亿美元。而这并非该药的上限，该公司2023年Q3财报显示，由于Vosoritide的需求大增，产能不足，有可能会影响未来的销售收入。这也证明了ACH存在巨大的市场空缺。同时，国外分析师预测这款药的销售峰值将超过15亿美元。

Bridgebio的infigratinib首发适应症为胆管癌，却因商业化原因退市，如今在ACH上枯木逢春。鉴于Vosoritide需要皮下注射，作为小分子的infigratinib具有口服便利性优势。反映在资本市场的结果便是ENDO年会上II期结果公布当天，Bridgebio股价大涨51.98%；今年2月，Bridgebio将infigratinib的日本权益出售给kyowa kirin，首付款1亿美元。同时公司预计ACH的市场空间将会达到50亿美元。

大厂跟进也能证明这一点，Pfizer的Recifercept（重组FGFR3）在体外和细胞模型系统中与FGF同工型结合，从而减少FGFR3信号传导。在软骨发育不全的转基因小鼠模型中，Recifercept可以恢复这些小鼠减轻的体重和长骨生长（doi: 10.1371/journal.pone.0244368.）。但其长期安全性和有效性的II期试验因不明原因终止。另一个是Sanofi的FGFR3单抗SAR442501，目前处于II期临床招募状态，尚未有临床结果公开。

Biotech方面，Tyra Biosciences仅凭选择性FGFR3抑制剂TYRA-300在ACH与尿路上皮癌中尚未公开的临床前数据于2021年成功登陆纳斯达克，并在2023年8月获得了FDA授予治疗ACH的孤儿药认证。

Tyra Biosciences产品管线

FGFR3靶向药物竞争格局

选择性FGFR3靶向药物研发进展分析

FGFR3基因发生突变可导致癌症的发生，第一代Pan-FGFR抑制剂infigratinib等多款药物已获批用于治疗癌症，但临床上存在严重的剂量限制性毒性：高磷血症（由于对FGFR1 on-target的抑制造成）和腹泻（FGFR4相关）。这可能也是infigratinib用于ACH的II期临床给药剂量限制在0.25 mpk的原因。

关于选择性FGFR3抑制剂在肿瘤中的效果，可参考相关文章【Metoo项目怎么做：loxo-435的设计优化思路】、【靶点研究 | FGFR抑制剂：从“一代难敌三”到“二代争霸”】，此处不展开讲述，重点放在ACH上。

这便引发的假设：选择性FGFR3允许更高的给药剂量，是否能在更高给药剂量下取得更好的ACH治疗效果？这可能便是隐藏在Tyra未公开临床前数据中赢得资本青睐的秘密。

那么随之而来的问题便是：还有谁在做选择性FGFR3抑制剂？

小分子抑制剂方面，公开管线的仅有Tyra与Eli Lilly。通过专利调研可知，两者的FGFR3抑制剂具有截然不同的分子骨架，并有不同的分子渊源。

除此之外，专利调研也能发现布局FGFR3抑制剂专利的公司有Array与Incyte；单抗方面，有Genzyme（Sanofi）；siRNA方面，有SiSaf。这些专利究竟如何，下面就来一窥究竟。

Tyra Biosciences

Tyra Biosciences的FGFR3抑制剂专利清单

Tyra的专利均具有同样的分子骨架。通过检索分子片段结构，找到了这篇专利，很可能便是其分子骨架的源头：2017年明德新药的FGFR/VEGFR抑制剂专利WO2017024968A1；而这个分子更早的源头是Eli Lilly已终止的Pan-FGFR抑制剂LY2874455。

LY2874455分子结构

专利WO2017024968A1所保护的结构

可以很明显的发现，本专利与Tyra的FGFR抑制剂具有非常相近的分子骨架结构，差异在于多了个乙烯基结构。当然本专利的目的其实是得到一类FGFR1高抑制活性的化合物，如Ex.18。但从上图可知，有意思的是：分子吡啶末端微小的结构变化，能导致对FGFR1抑制活性的显著差异。而这，正是开发选择性FGFR3抑制剂的关键点，也是Tyra所需要的。

当然，得到分子骨架之后便是活性提升与选择性优化，WO2021138391A1，母核不变，改动吡啶位取代基。激酶结合实验显示部分化合物表现出对FGFR1/2的选择性同时对FGFR3（V555M）具有高抑制活性（对肿瘤耐药较为关键）。细胞实验液表现出对FGFR1的选择性。

WO2022147246A1，也是TYRA-300（Ex.46）潜在核心专利，激酶结合实验并未体现出明显的选择性。但细胞实验表现出对FGFR1的选择性，但也不高。Ex.46的选择性为14倍。

WO2023279041A1，可以看到本专利中部分化合物选择性得到了显著的提升（酶活与细胞活性的选择性均可能>100倍）。

WO2024006897A1，依旧如此，酶活抑制选择性不足，细胞抑制评价表现出一定的选择性【KG-1(FGFR1); Kato III(FGFR2); RT112/84(FGFR3); HuH7/MDA-MB-453(FGFR4)】。该专利可能是Tyra管线中Tyra-430（FGFR3/4抑制剂）的潜在核心专利。

当然还有WO2024006883A1（晶型专利）与WO2024050396A1（医药用途，临床试验方案）两篇专利，涉及的便是WO2022147246A1中的Ex.46，足以证明该化合物便是TYRA-300。

不过从上述专利中我们也能发现：由于Tyra该类化合物骨架脱胎于明德新药的FGFR1抑制剂，尽管表现出一定的FGFR1选择性，细胞评价中对FGFR2的选择性并不明显，对FGFR4的选择性更是忽略不提。似乎这类化合物称作FGFR2/3/4更为恰当，究其原因可能是最初的分子骨架的选择上导致的（并未考虑对FGFR2/4的选择性，甚至还可能有VEGFR脱靶活性）。单论选择性，与下文提及的LOXO-435相比真是天差地别。

所以来到了下一个环节：Eli Lilly的分子是怎么来的？

Eli Lilly

关于LOXO-435的可能结构与其相关选择性数据及设计思路，王博在文章【Metoo项目怎么做：loxo-435的设计优化思路】作了详细表述，故相关专利不做太多介绍。

WO2022187443A1，LOXO-435潜在核心专利。专利中提及优选实施例对FGFR3抑制活性<50 nM，对FGFR1选择性>10倍。

WO2024054808A1，不可逆FGFR3抑制剂，优选实施例如下，对FGFR3抑制活性<50 nM，对FGFR1选择性>10倍。

有意思的是WO2023212535A1，这是一篇FGFR2抑制剂专利。礼来的专利属实是惜墨如金，优选实施例如下，依旧是对FGFR2抑制活性<50 nM，对FGFR1选择性>10倍。有意思的一点是，与LOXO-435相比，专利中化合物（以Ex.33为例）仅在哌啶取代基上有所差异。不过专利中也并未声明对FGFR3/4的选择性，具体其是FGFR2亦或是FGFR2/3，则需要CADD或生物学实验去验证。

Array BioPharma

Array的FGFR3抑制剂布局专利最早，但未有相关管线公开。下图列出了三篇专利的代表性化合物与活性数据，与一部分的研究思路。可以看到，WO2020131627A1中代表性化合物具有显著的FGFR1/3选择性（约98倍），并有一定的FGFR2/3的选择性（6倍）。同时也能够很明显的看到，该专利母核结构与Eli Lilly分子母核相同，该专利很可能便是LOXO-435的结构溯源。

Incyte

从专利上看，Incyte的FGFR3抑制剂属于布局专利最多，也至今未公开相关管线。

有趣的是，Incyte的FGFR3抑制剂分子骨架来自于其2018年的一篇HPK1抑制剂专利WO2018049214A1。在WO2021076602A1中，对这类分子进行了相关评价。可以发现：Ex.2/3对FGFR3抑制活性为60~200 nM，而Ex.4为>200 nM。苯环上取代基微小变化导致了活性显著差异，这也构成了研究的基础。

Incyte相关改造就长话短说了。共8篇专利，其中3篇指明是FGFR2/3抑制剂，其余5篇只包含FGFR3抑制活性数据，未知其对FGFR2的选择性。

不过从上述这么多专利中也能发现，这些专利的侧重点都是肿瘤适应症，并无与ACH相关的数据。选择性FGFR3靶向药物只能从单抗/siRNA中了解一二。

与小分子抑制剂仅针对FGFR3选择性不同的是，单抗/siRNA的选择性更为精准：靶向 FGFR3跨膜结构域中的G380R突变与98%的软骨发育不全病例相关，即FGFR3 G380R。

Genzyme（Sanofi）

首先是Genzyme（Sanofi）的FGFR3单抗专利WO2022040560A1，很可能便是SAR442501的潜在核心专利。

体外抑制评价此处不表，侧重讲一下体内药效。动物模型自然是ACH小鼠。

KC18 Fab治疗的ACH小鼠具有显著增加的胫骨和股骨长度：

以及显著增加的椎骨和颅骨长度：

此外还有显著增加的脑体积，并且通过脊柱后凸指数测量矫正了椎骨异常。用KC18 Fab治疗的ACH小鼠还具有一些改善的骨参数，包括股骨生长板体积和股骨直径。与用赋形剂治疗的小鼠相比，用KC18 Fab治疗的ACH小鼠也具有改善的骨龄。总而言之，本专利中FGFR3单抗KC18 Fab确实改善了ACH小鼠相关症状。

SiSaf

SiSaf的Bio-Courier递送技术将专有的可生物吸收硅基质与表面脂质和氨基酸相结合，称为硅稳定杂化脂质体纳米颗粒（sshLNP），专利号WO2011012867A1。SiSaf的硅纳米颗粒可以控制OSA（原硅酸，主要的pH缓冲体系）的产生和释放，这是此前其他形式的硅的递送系统无法做到的。与LNP相比，Bio-Courier具有诸多优势。

2020年，SiSaf于Journal of Controlled Release期刊上，首次证明了由SiNPs和脂质组成的sshLNP递送系统能够与siRNA复合，并在非侵入性局部给药后将其递送到角膜。递送系统大幅增强了细胞质内功能性siRNA的生物利用度。此外，借助该系统，针对石骨症101型（ADO2）患者的siRNA疗法SIS-2-ADO已被美国FDA授予孤儿药称号与罕见儿科疾病认定（RPDD）。

不过专利WO2023233159A1并未有体内实验数据，主要侧重于siRNA及其独特的递送系统。

优选实施例siRNA6与siRNA8，处理48h对HEK细胞系中选择性抑制FGFR3 G380R（100 nM抑制50%与40%）而对FGFR3WT影响较弱。siRNA的递送系统是基于SiSaf自研的sshLNP混合脂质纳米颗粒。siRNA与LNP形成复合物后，仍具有良好的FGFR3 G380R抑制效果。

FGFR2与FGFR2/3抑制剂

GFR3与ACH之前的密切联系，其实早在1994年便已得到了充分的验证（http://doi.org./10.1016/0092-8674(94)90302-6），FGFR3也并非难成药靶点。20年前的FGFR3相关专利（以Eisai专利WO2007061127A1为例），多数均有提及其在ACH中的治疗潜力。

而直到2012年首个FGFR3间接抑制剂vosoritide才进入临床试验，历经漫长的9年，到2021年才获批上市。

而Pan-FGFR抑制剂，即便早已开展针对肿瘤的临床试验，并已有多款药物获批上市，首个针对ACH的临床试验（NCT04265651），到2020年2月——距离vosoritide公开首个临床结果后的半年多后，才姗姗来迟。至于谈及FGFR1/4的相关副作用，也是近几年才有提及。infigratinib的首个临床结果也表明其具有良好的安全性，而且对于ACH这种严重影响患者的罕见病，有药可医好过无药可医。

那么，真正的原因可能便是当时国家的医药卫生政策对于罕见病支持不足，因此这些药厂对罕见病不够重视。同时与FGFR3相关肿瘤（如尿路上皮癌）显而易见的广阔市场相比，缺乏政府支持导致药厂对ACH药物治疗的市场前景不明朗，因此并未有所布局。

不过好在现在对罕见病的重视程度越来越高，vosoritide的商业化成功也证明了这一点。相对于积重难返的MNC，biotech这次又冲在了最前面。希望BridgeBio与Tyra的ACH相关药物能早日获批上市。

最后，提起FGFR3，自然免不了提及FGFR2（TYRA-300与LOXO-435对FGFR2的选择性其实都并不耀眼）。FGFR2会导致一定的皮肤/指甲、眼睛和口周毒性。这点对肿瘤而言其实无伤大雅，但对ACH可能会有影响。FGFR2/3抑制剂是否具有适用于ACH的潜力，有待后来者去证实。

相比于FGFR3，选择性FGFR2抑制剂的故事更值得说道，比如明星分子RLY-4008，这些就留到下次再说。

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